Новая стратегия возврата белков на их место в клетке

Многие заболевания, включая рак и нейродегенеративные расстройства, связаны с неправильной локализацией белков в клетке. Исследователи из Стэнфордского университета под руководством Стивена Баника разработали новый метод, позволяющий вернуть такие «потерянные» белки в их правильное клеточное отделение. Стратегия опубликована в журнале Nature 18 сентября.

Принцип работы: молекулярные шаттлы и TRAMs

Ключевая идея — использовать естественные клеточные «шаттлы» (транспортные белки), которые постоянно перемещают молекулы между компартментами клетки (ядро, цитоплазма, митохондрии и др.). Учёные создали новый класс молекул — TRAMs (targeted relocalization activating molecules).

TRAM — это двухголовая молекула:

  • Одна «голова» связывается с шаттлом.
  • Другая «голова» связывается с белком-пассажиром, который нужно переместить.

Таким образом, TRAM «убеждает» естественный шаттл захватить новый груз и доставить его в нужное место.

Экспериментальные доказательства

Исследователи сфокусировались на двух типах шаттлов: импортирующих белки в ядро и экспортирующих их из ядра.

  1. Разработка метода измерения. Для количественной оценки успеха перемещения белков в отдельных клетках аспирантка Кристин Нг разработала новый метод микроскопии и вычислительного анализа.

  2. Базовые эксперименты. TRAMs успешно перемещали белки-пассажиры в ядро и из ядра, что позволило установить базовые «правила» дизайна таких молекул.

  3. Моделирование болезней.

    • Боковой амиотрофический склероз (БАС): При БАС мутантный белок FUS выходит из ядра в цитоплазму, образуя токсичные агрегаты. TRAM, нацеленный на FUS, вернул его обратно в ядро, что привело к уменьшению токсичных сгустков и повышению выживаемости клеток.
    • Нейродегенерация: Учёные создали TRAM, имитирующий защитную мутацию у мышей (изученную Беном Барресом), которая перемещает определённый белок вниз по аксону нейрона. Их TRAM не только успешно переместил белок, но и повысил устойчивость клеток к стрессу, имитирующему нейродегенерацию.

Перспективы и вызовы

  • Текущая сложность: Дизайн «головы», связывающейся с пассажиром, затруднён из-за недостатка знаний о всех возможных сайтах связывания на белках-мишенях. Пока команда использовала генетические метки, но в будущем планирует находить естественные «липкие» участки.
  • Универсальность: Метод можно адаптировать для любых других клеточных шаттлов (например, доставляющих белки к клеточной мембране).
  • Новые функции: Помимо коррекции болезненных состояний, TRAMs могут использоваться для доставки здоровых белков в те части клетки, куда они обычно не попадают, потенциально создавая новые клеточные функции.

«Мы только начинаем изучать правила. Если мы сместим баланс и белок внезапно получит доступ к новым молекулам в новой части клетки в новое время, что он будет делать? Какие функции мы сможем разблокировать?» — сказал Стивен Баник.