Биофизики выяснили, как небольшие популяции бактерий выживают при лечении
Небольшие популяции патогенных бактерий могут быть более устойчивыми к уничтожению, чем крупные, поскольку по-разному реагируют на антибиотики. К такому выводу пришли исследователи из Университета Эмори.
Исследование, опубликованное в журнале eLife, показывает, что популяция бактерий, содержащая 100 клеток или менее, реагирует на антибиотики случайным образом, а не однородно, как крупная популяция.
«Мы показали, что в клетках бактерий, которые не погибают от лекарственной терапии, может не быть ничего особенного — они выживают случайно», — говорит ведущий автор Минсу Ким, доцент кафедры физики и член Центра по изучению устойчивости к антибиотикам Университета Эмори.
«Эта случайность — палка о двух концах, — добавляет Ким. — С одной стороны, она затрудняет прогнозирование результата лечения. Но мы нашли способ манипулировать этой внутренней случайностью, чтобы уничтожить небольшую популяцию бактерий со 100-процентной вероятностью. Регулируя скорость роста и гибели бактериальных клеток, можно уничтожить небольшие популяции даже устойчивых к антибиотикам бактерий с помощью низких концентраций антибиотиков».
Исследователи разработали модель лечения с использованием коктейля из двух разных классов антибиотиков. Сначала они продемонстрировали эффективность модели в лабораторных экспериментах на небольшой популяции бактерий E. coli, не обладающих устойчивостью к антибиотикам. В последующих экспериментах модель также сработала на небольшой популяции клинически изолированной антибиотикорезистентной E. coli.
«Мы надеемся, что наша модель поможет в разработке более сложных протоколов применения антибиотиков, сделав их более эффективными при более низких дозах для некоторых инфекций, — говорит Ким. — Это важно, потому что если вы лечите бактериальную инфекцию и не можете уничтожить её полностью, это может способствовать развитию устойчивости к антибиотикам».
Согласно обзору 2014 года по устойчивости к противомикробным препаратам, к 2050 году из-за устойчивости к антибиотикам прогнозируется 300 миллионов преждевременных смертей в год и глобальное бремя для систем здравоохранения в размере 100 триллионов долларов. Эпидемия отчасти обусловлена неспособностью надежно уничтожать инфекции, вызванные чувствительными к антибиотикам бактериями.
Десятилетиями считалось, что достаточно просто сократить популяцию бактерий до нескольких сотен клеток, поскольку иммунная система инфицированного человека может уничтожить оставшиеся бактерии.
«В последнее время стало ясно, что небольшие популяции бактерий действительно имеют значение в течении инфекции, — говорит Ким. — Инфекционная доза — количество бактериальных клеток, необходимое для начала инфекции, — для некоторых видов бактерий составляет несколько или десятки клеток, а для других — всего одну клетку».
Однако до конца не было понятно, почему лечение бактерий антибиотиками иногда работает, а иногда нет. Способствующими факторами могут быть различия в иммунных ответах инфицированных людей и возможные мутации бактериальных клеток, делающие их более вирулентными.
Ким подозревал, что действует более фундаментальный фактор. Исследования показали неожиданные неудачи в лечении инфекций, чувствительных к антибиотикам, даже у такого простого организма, как червь C. elegans, — распространённой модели для изучения бактериальной вирулентности.
Сосредоточившись на небольших популяциях бактерий, команда из Эмори обнаружила, что их динамика отличается от динамики крупных популяций. Антибиотики вызывают колебания концентраций бактериальных клеток. Когда скорость роста случайно превышала скорость гибели, уничтожение бактерий терпело неудачу.
Используя эти знания, исследователи разработали терапию низкодозовым коктейлем из двух разных видов антибиотиков. Они объединили бактерицид (который убивает бактерии) и бактериостат (который замедляет рост бактерий), чтобы манипулировать случайными колебаниями количества клеток и повысить вероятность того, что скорость гибели клеток превысит скорость их роста.
Не все антибиотики подходят для этой модели, и необходимы дополнительные исследования для доработки метода для применения в клинических условиях.
«Мы показали, что успешное лечение бактериальной инфекции антибиотиками ещё сложнее, чем мы думали, — говорит Ким. — Мы надеемся, что эти знания приведут к новым стратегиям борьбы с инфекциями, вызванными устойчивыми к антибиотикам бактериями».