Модель предсказывает адаптацию бактерий E. coli в условиях стресса
Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего разработали полногеномную модель, способную точно предсказывать, как бактерии E. coli реагируют на изменения температуры и генетические мутации. Цель работы — обеспечить всестороннее, системное понимание того, как клетки адаптируются к стрессу окружающей среды. Модель имеет применение в прецизионной медицине, где моделирование адаптации клеток может обеспечить персонализированное лечение бактериальных инфекций.
Команда под руководством Бернхарда Палссона, профессора биоинженерии, опубликовала работу 10 октября в Proceedings of the National Academy of Sciences.
Принцип работы
Основополагающий принцип заключается в том, что изменения окружающей среды вызывают изменения в структуре белков клетки. Например, более высокие температуры дестабилизируют белковые молекулы. Новая полногеномная вычислительная модель FoldME предсказывает, как клетки E. coli реагируют на температурный стресс и перераспределяют свои ресурсы для стабилизации белков.
Создание модели FoldME
Для создания FoldME команда:
- Скомпилировала структуры всех белковых молекул в клетках E. coli.
- Интегрировала эти данные в существующие полногеномные модели метаболизма и экспрессии белков для E. coli.
- Рассчитала биофизический профиль, показывающий, насколько хорошо каждый белок сворачивается при разных температурах.
- Включила в модель реакции фолдинга (сворачивания) с помощью шаперонов — малых молекул, помогающих белкам сворачиваться при высоких температурах.
- Настроила модель на максимизацию скорости роста клеток.
Результаты и проверка
- FoldME точно смоделировала реакцию клеток E. coli в широком диапазоне температур и детализировала их адаптационные стратегии.
- Предсказания модели совпали с экспериментальными данными, включая изменение скорости роста клеток при разных температурах.
- Модель показала, что при высоких температурах клетки E. coli потребляют другой тип сахара.
- Модель также оценила влияние мутаций в одном гене на реакцию клеток на стресс. Она предсказала, что точковые мутации в одном метаболическом гене DHFR приводят к дифференциальной экспрессии большого числа белков, что также было подтверждено экспериментально.
Системная роль сети шаперонов
Работа подчеркивает системную регуляторную роль сети шаперонов, которую ранее упускали из виду. Шапероны критически важны для помощи белкам в сворачивании при стрессе (высокой температуре), но этот ресурс ограничен и распределяется между всеми белками клетки. Помощь одному белку означает, что шаперон недоступен для других, что влияет на структурную целостность остальных белков и истощает ресурсы, доступные для синтеза белков.
Дальнейшие шаги
Следующие шаги включают экспериментальную проверку модели для изучения адаптации бактерий к более высоким температурам. Команда также планирует изучить процессы адаптации других патогенных бактерий (например, вызывающей диарею E. coli, M. tuberculosis и стафилококка) в условиях, имитирующих их естественную среду обитания в организме человека.