Атомная структура противогрибкового препарата подтверждает необычный механизм действия

Передовая технология молекулярной визуализации позволила определить структуру препарата амфотерицина B (AmB), широко используемого для лечения грибковых инфекций, но чей механизм действия оставался загадкой почти 70 лет.

Исследователи из Университета Иллинойса в Урбане-Шампейне, Университета Висконсина в Мэдисоне и Национальных институтов здоровья (NIH) впервые описали атомарную структуру этого мощного, но токсичного противогрибкового агента.

• Технология: Для визуализации крупного агрегата AmB учёные разработали новые протоколы подготовки образцов и применили метод ЯМР (ядерного магнитного резонанса) в твёрдом теле с вращением под магическим углом, а также передовые методы вычислительного моделирования.
• Механизм действия: Структура подтвердила ранее предложенную модель "стероловой губки". Молекулы AmB собираются в крупную решётку "голова к хвосту", образуя полость, идеально подходящую по форме и размеру для молекул стеролов.
  • Агрегат поглощает эргостерол из мембран грибковых клеток, что приводит к их гибели.
  • Образование ионных каналов в мембране является вторичным эффектом.
• Гибкость: Агрегат обладает некоторой гибкостью, что потенциально позволяет ему поглощать и холестерин (из клеток человека), вызывая токсичность.
• Перспективы: Детальная структура служит "дорожной картой" для создания менее токсичных производных AmB.
  • Цель — модифицировать структуру так, чтобы она взаимодействовала только с эргостеролом (грибковым стеролом), но не с холестерином.
  • Исследователи планируют синтезировать производные и изучать их атомарную структуру в комплексе со стеролами.

Работа открывает путь к созданию более безопасных противогрибковых препаратов и углубляет понимание того, как малые молекулы могут самоорганизовываться и выполнять сложные функции, подобные белкам. Исследование опубликовано в журнале Nature Structural & Molecular Biology.