Кристаллическая структура альтернативной ДНК проливает свет на инсулин и диабет

Исследовательская группа под руководством Университетского колледжа Лондона (UCL) впервые раскрыла кристаллическую структуру альтернативной формы ДНК из гена инсулина.

Хотя общепринято, что ДНК состоит из двух цепей, закрученных в двойную спираль, она способна менять форму и структуру. Новое исследование, опубликованное в Nature Communications, детально описывает структуру ДНК типа i-мотив, впервые полученную в кристаллической форме.

Соавтор работы доктор Зои Уоллер (UCL School of Pharmacy) пояснила: «ДНК — это наш генетический материал, и её структура обычно напоминает скрученную лестницу, называемую двойной спиралью. Эта форма стала иконой, но альтернативные структуры ДНК существуют и, как считается, потенциально играют роль в развитии генетических заболеваний, таких как диабет или рак».

Исследователи сосредоточились на ДНК i-мотива, которая имеет переплетённую структуру, напоминающую узел, и чьё существование в живых человеческих клетках было подтверждено только в 2018 году.

Доктор Уоллер отметила: «Ранее было известно, что в гене инсулина есть участок ДНК, способный сворачиваться в альтернативные структуры и формы. Также было известно, что этот участок ДНК различается у разных людей. Наша работа показывает, что эти разные варианты последовательности сворачиваются в разные формы ДНК».

Учёные применили метод кристаллографии, концентрируя раствор с ДНК, что позволило сформировать кристаллы. Это важный метод для визуализации структуры ДНК с помощью рентгеновской кристаллографии.

Доктор Уоллер объяснила: «Нам удалось кристаллизовать четырёхцепочечную структуру ДНК, называемую "i-мотив". Наши кристаллы позволили точно определить, как выглядит эта структура ДНК, с помощью рентгеновских лучей. Это выявило, что определённые последовательности ДНК имеют особые, дополнительные взаимодействия, которые облегчают формирование альтернативных структур ДНК».

Исследовательская группа продемонстрировала, что разные варианты последовательности в гене инсулина формируют разные структуры ДНК, что, в свою очередь, может влиять на включение или выключение производства инсулина.

Показав, как форма ДНК может влиять на функцию гена инсулина (уже известную как критическая при диабете), учёные надеются, что их открытия могут направлять будущие исследования в области лечения диабета.

Разработанная учёными кристаллическая структура позволяет использовать компьютерный поиск лекарств для нацеливания на i-мотивы гена инсулина. Когда известна конкретная 3D-форма, можно цифровым способом проектировать молекулы и моделировать их, чтобы проверить, подойдут ли они.

Затем, зная, какие химические вещества лучше всего подходят к мишени, учёные могут разрабатывать новые лекарства — этот процесс называется рациональным дизайном.

Как первая кристаллическая структура такого типа, она также будет полезна в качестве модели для других мишеней в геноме (помимо гена инсулина), которые формируют эту форму ДНК.

Доктор Уоллер добавила: «Это исследование означает, что теперь мы можем использовать форму ДНК для проектирования молекул, связывающихся с этими структурами. Они могут быть разработаны в лекарства и потенциальные препараты».