Структурная и биохимическая основа метилмалонат-семиальдегиддегидрогеназы ALDH6A1

Фермент ALDH6A1, член семейства ALDH, играет ключевую роль в катаболических путях валина и тимина. Нарушение экспрессии ALDH6A1 связано с различными заболеваниями. Дефицит метилмалонат-семиальдегиддегидрогеназы (MMSDH deficiency), аутосомно-рецессивное расстройство, возникает из-за мутаций в гене ALDH6A1. Кроме того, ALDH6A1 стал биомаркером для нескольких типов агрессивного рака. Несмотря на важность, структурные и биохимические механизмы ALDH6A1 оставались малоизученными.

В исследовании, опубликованном в журнале Medicine Plus, учёные выявили структурный и биохимический механизм ALDH6A1. Структурный анализ апо-формы ALDH6A1 с разрешением 2.75 Å выявил тетрамерную архитектуру с плотно взаимодействующими мономерами. Результаты также показали, что Alda-1, агонист ALDH2, также усиливает активность ALDH6A1.

Кроме того, авторы продемонстрировали, что ALDH6A1, по сравнению с ALDH2, демонстрирует уникальную модель связывания с NAD⁺. Эти открытия могут быть перспективны для разработки таргетных терапий, направленных на восстановление активности ALDH6A1, что представляет потенциальную ценность для пациентов с соответствующими заболеваниями.

«Наша работа впервые определяет структуру апо-формы ALDH6A1, механизм взаимодействия между ALDH6A1 и NAD⁺ с помощью молекулярного докинга, а также Alda-1 как агониста для ALDH6A1», — сказал автор-корреспондент доктор Сяодун Луан. «Изучение структурного и биохимического механизма ALDH6A1 может заложить основу для разработки таргетных терапий по восстановлению активности ALDH6A1, потенциально принося пользу людям, страдающим от связанных заболеваний».