Центр 3D-структуры и физики генома создан в Медицинской школе Университета Массачусетса
Медицинская школа Университета Массачусетса получила пятилетний грант в размере $15 млн от Национальных институтов здоровья (NIH) на создание Центра 3D-структуры и физики генома. Центр является частью программы NIH «4D Nucleome», объединяющей 29 исследовательских групп по всей стране. Их цель — картировать трёхмерную архитектуру человеческого генома и понять, как эта организация меняется во времени (четвёртое измерение). Это необходимо, чтобы выяснить, как 3D-структура генома влияет на экспрессию генов, функцию клеток, развитие и болезни. Всего UMMS получил три гранта на сумму до $18.7 млн в рамках этой многолетней программы.
«Мы вступили в то, что можно считать третьей фазой проекта "Геном человека". Первые две фазы были сосредоточены на расшифровке последовательности генома и её аннотации. В этой новой фазе мы хотим понять, как различные гены и регуляторные элементы, составляющие геном, взаимодействуют друг с другом и совместно работают в реальном времени, влияя на биологию и болезни», — сказал Джоб Деккер, доктор философии, профессор биохимии и молекулярной фармакологии, со-директор программы по системной биологии.
Хотя ДНК состоит из линейной последовательности оснований, в ядре клетки она существует не в простой прямой форме. Подобно клубку спагетти, геном складывается и закручивается в петли, чтобы поместиться в тесном пространстве ядра. Форма, которую он принимает, сильно влияет на то, какие гены в клетке включены или выключены. Эта 3D-архитектура варьируется от типа клеток к типу и даже между разными состояниями клетки.
Доктор Деккер — пионер в изучении трёхмерной структуры генома. Он разработал технологии захвата конформации хромосом — биохимические методы определения того, как сегменты ДНК взаимодействуют и связаны друг с другом. Эти методы лежат в основе инструментов «3C», «5C», «Hi-C» и «Micro-C», используемых исследователями по всему миру для картирования структуры и организации хромосом внутри клеток.
Используя технологии захвата конформации хромосом вместе с передовым компьютерным моделированием и рядом методов визуализации, центр создаст трёхмерные модели человеческого генома внутри фибробластов во время метафазы и интерфазы, а также в эмбриональных стволовых клетках в недифференцированном и дифференцированном состояниях. Учёные надеются обнаружить сходства между геномными структурами, которые укажут на общие правила, управляющие тем, как и почему геномы сворачиваются во всех клетках.
После создания этих 3D-моделей команда Деккера будет использовать методы редактирования генов для биологической валидации функций, связанных со структурой. С помощью таких инструментов, как CRISPR/CAS9, исследователи центра смогут маркировать определённые части генома для визуализации под микроскопом и вносить изменения в последовательность ДНК, чтобы целенаправленно нарушить 3D-сворачивание.
«Мы будем генетически модифицировать геном, чтобы хирургически нарушить или изменить способ его сворачивания. Затем мы определим, как это повлияло на регуляцию генов. Так мы начнём понимать, какие аспекты 3D-структуры генома контролируют функцию генов», — сказал Деккер.
Наконец, центр разработает совершенно новые технологии для локального картирования пространственной организации генома. В отличие от технологий захвата конформации хромосом, которые картируют взаимодействия в масштабе всего генома, эти методы позволят учёным «приблизить» небольшие определённые области генома и идентифицировать белки и другие молекулы, которые связываются с геномом, облегчая локальное сворачивание.