Первые 3D-изображения сенсора повреждений ДНК раскрывают его механику

Всё — от вредных химических веществ в сигаретном дыме или выхлопных газах до ультрафиолетового излучения солнца и даже кислорода — постоянно повреждает ДНК. К счастью, у всех живых организмов есть защита: внутриклеточный механизм, который патрулирует ДНК, находит и исправляет ошибки тысячи раз в день.

Учёные из Гарварда с помощью рентгеновской кристаллографии получили трёхмерные изображения белкового комплекса, который обнаруживает повреждённые участки генома у бактерий, что позволяет их восстановить. Эти изображения позволили по-новому понять, как работает процесс репарации ДНК.

Как сообщается в онлайн-версии Nature Structural & Molecular Biology от 5 февраля, изображения показывают, что белки могут менять свою форму. Исследователи полагают, что это изменение — часть процесса, который можно описать как генетический «досмотр» — способ для механизма идентифицировать области генетического кода, нуждающиеся в починке.

«Мы считаем, что сенсор обнаруживает области, требующие ремонта, подвергая ДНК стресс-тесту», — сказал Дэвид Джерузалми из Департамента молекулярной и клеточной биологии Гарварда, ведущий автор статьи. «Патрулируя, одна форма сенсора может взаимодействовать как с нативной, так и с повреждённой ДНК, но только нормальная ДНК способна пройти стресс-тест. Сенсор повторяет эти тесты снова и снова; участки генетического кода, прошедшие проверку, быстро высвобождаются. Однако, как только находится участок ДНК, который не проходит «досмотр» или стресс-тест, сенсор «застревает» и подаёт сигнал другим биохимическим процессам взять на себя ремонт ДНК».

«Мы были очень взволнованы, увидев 3D-изображение сенсора, потому что это удивительное понимание никогда не возникло бы при биохимическом изучении этих белков», — добавил Джерузалми. «Нужно было увидеть два вида. Это совершенно беспрецедентно — ни в одном предыдущем исследовании не было ничего, что предполагало бы, что происходит нечто подобное».

Машинерия репарации ДНК состоит из двух пар белков: UvrA и UvrB. Хотя более ранние работы показали, что белки могут располагаться в открытой, почти бабочковидной форме, недавняя статья Джерузалми обнаружила их расположенными в более плотном, похожем на рукав паттерне, который охватывает ДНК.

«Когда мы смоделировали нормальную неповреждённую ДНК в этой структуре, мы обнаружили, что бороздка может очень хорошо её вместить», — сказал он. «Мы знаем, что повреждённая ДНК сильно искажена многими разными способами, поэтому она не смогла бы поместиться в эту новую структуру».

«Мы считаем, что «открытая» форма — это сенсор, потому что она может считывать все формы ДНК, повреждённые или нативные», — продолжил он. «По мере изменения формы белков закрытая форма может вмещать только нативную ДНК, поэтому, встречая повреждение, она останавливается, и это сигнал для ремонта».

Следующая задача, по словам Джерузалми, — определить, можно ли относительно простую систему репарации ДНК бактерий перенести на высшие организмы или даже на людей, у которых есть похожая, но гораздо более сложная система белков. Хотя до понимания этой системы могут пройти годы, Джерузалми считает, что данная работа ляжет в основу понимания того, как системы репарации ДНК работают у любого количества организмов.

«Без сомнения, это основа», — сказал он. «Мы не знаем, насколько большим будет здание, но это фундамент. Это та структурная биология, которую я люблю, потому что мы узнали то, о существовании чего даже не подозревали. Часто видение 3D-структуры или изображения подтверждает всё, что ты уже знал, и это нормально, но по-настоящему захватывает, когда ты узнаёшь что-то новое и неожиданное; здесь мы обнаружили ответ на вопрос, который даже не знали, как задать».