Структура 3D-генома направляет развитие сперматозоидов, проливая свет на проблемы фертильности и нарушения развития

Два новых исследования показывают, как кажущийся клубок ДНК на самом деле организован в структуру, которая координирует работу тысяч генов для формирования сперматозоида. Работа, опубликованная в виде двух статей в Nature Structural & Molecular Biology, может улучшить лечение проблем фертильности и нарушений развития.

«Мы находим 3D-структуру генома. Это действительно показывает нам, как геномная архитектура направляет развитие», — сказал Сатоши Намекава, профессор микробиологии и молекулярной генетики Калифорнийского университета в Дэвисе и старший автор одной из статей.

Хотя ДНК — это длинная нитевидная молекула, в живых клетках она сложена и закольцована, как клубок пряжи. Это означает, что гены могут физически находиться рядом с «энхансерами» — переключателями ДНК, которые их включают и выключают, даже если в последовательности ДНК они далеки друг от друга.

Память клеток

У эмбриона мыши или человека клетки, которые однажды будут производить сперматозоиды или яйцеклетки, уже отмечены для этой будущей цели. Эти примордиальные зародышевые клетки изначально «бипотентны» — могут стать либо сперматозоидами, либо яйцеклетками. Но пока эмбрион ещё находится в утробе, его бипотентные клетки выбирают один путь и, переступив этот порог, не могут вернуться назад.

«У клеток есть своего рода память. Но мы не знаем, как эта память работает. Мы пытаемся понять, как приобретается эта мужская судьба», — пояснил Намекава.

Намекава и его студенты использовали технику «Hi-C» для идентификации сайтов сближения, где удалённые части генома оказываются рядом. С помощью компьютерного анализа этих парных локализаций Намекава смог увидеть, как вся нить ДНК закольцована и сложена.

Закладки в геноме

В новых исследованиях постдокторант UC Davis Юка Китамура идентифицировала два белка в зародышевых клетках, которые устанавливают эту клеточную память. Первый, SCML2, разрывает соединения и позволяет ДНК развернуться и ослабнуть, подготавливая её к реорганизации на следующей стадии развития сперматозоида.

Другой белок, CTCF, присоединяется к участкам супер-энхансерной ДНК и связывает их с генами, которые они позже будут включать во время развития сперматозоида. Это создаёт новую структуру, которая закрепляет будущую судьбу клетки как сперматозоида.

Сопутствующая статья показывает, что задолго до того, как зародышевые клетки вступают в мейоз, CTCF и другие белки отмечают тысячи мест в геноме, как закладки. Эта статья была подготовлена под руководством постдока Чонгила Йи и Брэдли Кэрнса, профессора и заведующего кафедрой онкологических наук Медицинской школы Университета Юты и исследователя Медицинского института Говарда Хьюза. Она опубликована в сотрудничестве с Намекавой и Китамурой.

Эти открытия могут иметь важные медицинские последствия, включая диагностические тесты на причины бесплодия, связанные со сворачиванием генома.

Открытия также могут помочь учёным, работающим над терапией стволовыми клетками, поскольку преобразование стволовой клетки в нейрон или клетку сердца требует переключения её с одной генетической программы на другую — каждая из которых определяется определённой 3D-структурой генома.

«Мы раскрываем язык клеточной памяти и клеточной судьбы. Это действительно захватывающе», — заключил Намекава.