Вычислительный «поиск совпадений» выявляет потенциальные антибиотики
Вычислительные биологи из Университета Карнеги — Меллон разработали программный инструмент, который может играть в высокоскоростную «игру на совпадение», чтобы идентифицировать биологически активные молекулы и микробные гены, которые их производят, для последующей оценки в качестве возможных антибиотиков и других терапевтических агентов.
В сотрудничестве с коллегами из Калифорнийского университета в Сан-Диего и шести других институтов, Хосейн Мохимани и Лю Цао продемонстрировали, что их инструмент MetaMiner может идентифицировать биологически активные молекулы как минимум в 100 раз быстрее, чем это было возможно с предыдущими методами.
Исследователи сообщают о своих результатах — включая открытие семи ранее неизвестных молекул биологического интереса из различных сред, таких как кишечник человека, глубокий океан и Международная космическая станция — в статье, опубликованной в журнале Cell Systems.
Новые методы получения ДНК микробов напрямую из окружающей среды вызвали большой интерес к микробным сообществам. Некоторые микробы производят молекулы, защищающие своего хозяина, и, следовательно, являются кандидатами в терапевтические препараты. За последнее десятилетие было создано несколько крупных баз данных микробной ДНК.
Однако сообщества микробов состоят из сотен или тысяч различных типов микробов и миллионов различных молекулярных продуктов, и каждый микроб, как правило, быстро погибает, если его извлечь индивидуально для изучения. Поэтому для идентификации потенциальных молекул-кандидатов в лекарства и выделения производящих их микробов требуется инновационный подход.
Цао и Мохимани решили использовать подход, называемый майнингом геномов. Он включает в себя изучение кластеров генов и попытку определить, какие молекулы производят эти гены. Это похоже на попытку определить, какую машину может собрать сборочная линия, по словам Мохимани.
Однако предсказание молекулярного продукта кластера генов чревато ошибками. Чтобы обойти этот недостаток, исследователи позаимствовали метод из электротехники, называемый декодированием Витерби, который помогает инженерам обнаруживать сообщения в «зашумленном» радиоканале. Это позволило им создать устойчивую к ошибкам поисковую систему, которая могла находить соответствия между базами данных микробной ДНК и базами данных, идентифицирующими молекулярные продукты по их масс-спектрам.
Исследователи применили свои методы к открытию рибосомально синтезируемых и посттрансляционно модифицированных пептидов (RiPPs) — семейства природных соединений, нашедших применение в фармацевтике и пищевой промышленности.
Было обнаружено около 20 000 генетических кластеров, кодирующих RiPPs, но до сих пор лишь горстка RiPPs была сопоставлена с одним из этих кластеров. Используя MetaMiner для поиска по миллионам спектров молекулярных продуктов и их сравнения с генными кластерами в восьми наборах данных, исследователи смогли идентифицировать 31 известный RiPP и семь ранее неизвестных RiPPs — и все это примерно за две недели.
«В обычных условиях вы были бы счастливы найти одно совпадение», — сказал Мохимани. Получение этих результатов ручными методами, вероятно, заняло бы десятилетия.