Новая вычислительная модель точнее предсказывает структуры антител
Исследователи из MIT разработали вычислительную модель AbMap, которая позволяет более точно предсказывать структуру антител по их аминокислотной последовательности. Это преодолевает ограничения традиционных языковых моделей ИИ (таких как AlphaFold, ESMFold), которые плохо справляются с гипервариабельными участками антител.
Проблема гипервариабельности
Антитела имеют Y-образную структуру. Кончики «Y» — это гипервариабельные области, которые связываются с антигенами. Их последовательности могут сильно различаться (до 1 квинтиллиона вариантов) и не имеют эволюционных ограничений, что затрудняет их предсказание стандартными языковыми моделями.
Как работает AbMap
Модель состоит из двух модулей, построенных на основе существующих языковых моделей для белков:
- Модуль, обученный на ~3000 структур антител из Protein Data Bank (PDB), учится определять, какие последовательности дают сходные структуры.
- Модуль, обученный на данных о связи ~3700 последовательностей антител с силой их связывания с тремя разными антигенами.
Демонстрация эффективности
Исследователи использовали модель для поиска антител, сильно нейтрализующих спайк-белок SARS-CoV-2:
- Начали с набора антител, предсказанных для связывания с мишенью.
- Сгенерировали миллионы вариантов, изменяя гипервариабельные области.
- AbMap смогла точно идентифицировать наиболее перспективные структуры.
- Антитела были сгруппированы по структурному сходству. Эксперименты (проведенные совместно с Sanofi) показали, что 82% протестированных антител из этих кластеров имели лучшую силу связывания, чем исходные.
Это позволяет на ранних этапах отбирать множество хороших кандидатов, экономя время и ресурсы на доклинических испытаниях.
Анализ репертуара антител
Модель также позволяет сравнивать структуры антител разных людей, а не только их последовательности. Ранее считалось, что репертуары антител двух людей могут пересекаться лишь на 10% на уровне последовательностей. Однако при учете структурного сходства это пересечение оказывается значительно больше.
Это открывает возможности для изучения иммунного ответа у «супер-респондеров» (например, к ВИЧ или тяжёлым формам COVID-19), чтобы понять, почему их антитела так эффективны.
Исследование опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.