Как Т-клетки обнаруживают захватчиков: отслеживание мельчайших сил
Т-клетки играют центральную роль в иммунной системе: с помощью своих Т-клеточных рецепторов (TCR) они распознают опасных захватчиков или раковые клетки в организме и запускают иммунный ответ. На молекулярном уровне этот процесс распознавания до сих пор недостаточно изучен.
Междисциплинарная венская команда иммунологов, биохимиков и биофизиков сделала интригующие наблюдения. В совместном проекте, финансируемом Венским научно-технологическим фондом и FWF, они исследовали, какие механические процессы происходят при распознавании антигена.
Принцип "ключ-замок" и проверка на прочность
Каждая Т-клетка распознает один конкретный антиген особенно хорошо. Для этого на ее поверхности находится около 100 000 TCR одного типа. Когда вирусы атакуют организм, инфицированные клетки презентируют на своей поверхности различные фрагменты вирусных белков. Т-клетки проверяют такие клетки на наличие этих антигенов.
"Это работает по принципу "ключ-замок", — объясняет Йоханнес Хуппа, профессор иммунологии MedUni Vienna. — Для каждого антигена организм должен произвести Т-клетки с подходящими TCR. Упрощенно, каждая Т-клетка распознает только один специфический антиген, чтобы затем запустить иммунный ответ".
Специфический антигенный фрагмент, который точно соответствует TCR Т-клетки, может образовать несколько стабильную связь. Вопрос, на который должна ответить Т-клетка: насколько стабильно связывание между антигеном и рецептором?
Механическое "ощупывание" как стратегия
"Представьте, что мы хотим выяснить, липкая ли поверхность, — говорит Герхард Шютц, профессор биофизики TU Wien. — Мы касаемся поверхности и оттягиваем палец, пока он не оторвется. Это хорошая стратегия, потому что такое поведение при оттягивании быстро и легко дает нам информацию о силе притяжения между пальцем и поверхностью".
По сути, Т-клетки делают то же самое. Т-клетки не статичны, они постоянно деформируются, и их клеточная мембрана находится в постоянном движении. Когда TCR связывается с антигеном, клетка прикладывает постоянно увеличивающуюся тянущую силу, пока связывание в конечном итоге не разорвется. Это может дать информацию о том, является ли это тем антигеном, который ищет клетка.
Измерение силы с помощью нано-пружины
"Этот процесс можно измерить даже на уровне отдельных молекул", — говорит доктор Янетт Геринг, координатор и первый автор исследования. Для этого использовался специальный белок, который ведет себя почти как идеальная нано-пружина.
"Чем больше тяговое усилие прикладывается к белку, тем больше он удлиняется, — объясняют другие первые авторы Флориан Келлнер и доктор Лукас Шрангль. — С помощью специальных флуоресцентных маркерных молекул можно измерить, насколько изменилась длина белка, и это дает информацию о возникающих силах".
Таким образом, группа смогла показать, что Т-клетки обычно прикладывают силу до 5 пиконьютонов (5 × 10-12 Н) — крошечную силу, которой, тем не менее, достаточно, чтобы отделить рецептор от антигена. Для сравнения, чтобы почувствовать липкость пальцем, нужно было бы потянуть одновременно более 100 миллионов таких пружин.
"Понимание поведения Т-клеток на молекулярном уровне стало бы огромным скачком для медицины. Мы все еще далеки от этой цели, — говорит Йоханнес Хуппа. — Но, — добавляет Герхард Шютц, — мы смогли показать, что важную роль играют не только химические, но и механические эффекты. Их нужно рассматривать вместе".
Результаты исследования были опубликованы в научном журнале Nature Communications.