Мутантные стволовые клетки бросают вызов правилам развития
Удаление всего одного гена у мышиных стволовых клеток, предназначенных стать клетками сердца, привело к шокирующему превращению: они стали напоминать клетки-предшественники мозга. Это случайное наблюдение ученых из Институтов Гладстона ставит под сомнение фундаментальные представления о том, как стволовые клетки превращаются во взрослые клетки и сохраняют свою идентичность.
«Это действительно бросает вызов фундаментальным концепциям о том, как клетки остаются на своем пути, начав превращение в клетки сердца или мозга», — говорит Бенуа Брюно, доктор философии, старший автор нового исследования, опубликованного в Nature.
Нет пути назад
Эмбриональные стволовые клетки плюрипотентны — они могут дифференцироваться в любой тип клеток взрослого организма. Считается, что начав дифференцировку по одному пути, клетка не может развернуться и выбрать другую судьбу.
«Практически каждый ученый, говоря о клеточной судьбе, использует картину ландшафта Уоддингтона, похожего на горнолыжный курорт с разными склонами, спускающимися в глубокие, разделенные долины», — объясняет Брюно. «Если клетка находится в глубокой долине, у нее нет возможности перепрыгнуть в совершенно другую».
Однако в новом исследовании Брюно и его коллеги показали, что клетки-предшественники сердца действительно могут напрямую превращаться в клетки-предшественники мозга — если отсутствует белок Брахма.
Неожиданное наблюдение
Исследователи изучали роль белка Брахма в дифференцировке клеток сердца. В чашке с эмбриональными стволовыми клетками мыши они с помощью CRISPR отключили ген Brm (который производит белок Брахма). Они заметили, что клетки больше не дифференцировались в нормальные клетки-предшественники сердца.
«Через 10 дней дифференцировки нормальные клетки ритмично бьются; это явно клетки сердца, — говорит Светансу Хота, доктор философии, первый автор исследования. — Но без Брахмы была просто масса инертных клеток. Никакого биения».
Дальнейший анализ показал, что причина в том, что удаление Брахмы не только выключило гены, необходимые для клеток сердца, но и активировало гены, нужные для клеток мозга. Клетки-предшественники сердца теперь стали клетками-предшественниками мозга.
Исследователи обнаружили, что эти клетки никогда не возвращались в плюрипотентное состояние. Вместо этого они совершили гораздо больший скачок между путями дифференцировки, чем когда-либо наблюдалось ранее.
«Мы увидели, что клетка в одной долине ландшафта Уоддингтона, при определенных условиях, может прыгнуть в другую долину, не поднимаясь сначала на лифте обратно на вершину», — говорит Брюно.
Уроки для медицины
Мутации в гене Brm связаны с врожденными пороками сердца и синдромами, затрагивающими функцию мозга. Этот ген также участвует в развитии нескольких видов рака.
«Если удаление Брахмы может превратить клетки мезодермы (например, клетки-предшественники сердца) в клетки эктодермы (например, клетки-предшественники мозга) в чашке, то, возможно, мутации в гене Brm дают некоторым раковым клеткам способность кардинально менять свою генетическую программу», — предполагает Брюно.
Полученные данные важны и для фундаментальной науки, так как могут пролить свет на то, как клетки меняют свой характер при таких заболеваниях, как сердечная недостаточность, и для разработки регенеративных терапий.
«Наше исследование также говорит о том, что пути дифференцировки гораздо более сложны и хрупки, чем мы думали», — заключает Брюно. «Лучшее знание этих путей может помочь нам понять врожденные пороки сердца и другие дефекты, которые частично возникают из-за нарушенной дифференцировки».
Статья «Brahma safeguards canalization of cardiac mesoderm differentiation» была опубликована в журнале Nature 26 января 2022 года.