Старение ослабляет генетический контроль, но это обратимо
Биологи из Университета Брауна разработали способ измерения эффектов старения, отслеживая динамику хроматина — структуры на нитях ДНК, которая либо подавляет, либо разрешает экспрессию генов. В серии экспериментов они показали, что сайленсинг генов через хроматин у плодовых мушек ослабевает с возрастом.
Также они продемонстрировали, что применение мер, продлевающих жизнь мухам (например, переход на низкокалорийную диету или увеличение экспрессии белка Sir2), восстанавливает наблюдаемую с возрастом потерю сайленсинга генов.
Вариации с возрастом
Для своих выводов исследователи использовали феномен «вариабельного эффекта положения» (PEV). Это вариация экспрессии гена, возникающая из-за его расположения на границе между эухроматином (рыхлая упаковка ДНК, разрешающая экспрессию) и гетерохроматином (плотная упаковка, блокирующая её). Учёные предположили, что с возрастом гетерохроматин может отступать, позволяя ранее «замолчанным» генам экспрессироваться.
Чтобы проверить гипотезу, они вставили «репортёрные» гены на границу гетеро- и эухроматина в двух участках генома мух. Эти гены при экспрессии дают синюю окраску. Метод позволил отслеживать экспрессию, связанную с хроматином, в отдельных клетках и тканях на протяжении жизни мухи.
С возрастом мухи всё чаще экспрессировали репортёрный ген в этих пограничных областях. Например, в возрасте 10 дней экспрессия наблюдалась в 5–35% клеток определённых тканей, а в 50 дней — уже в 40–80%. Прямые измерения также подтвердили, что количество гетерохроматина в этих областях с возрастом уменьшалось.
Влияние на старение?
Следующие эксперименты показали, что, хотя время неумолимо, это конкретное проявление старения обратимо. Команда применила к мухам два вмешательства, ранее показавших способность продлевать жизнь, чтобы проверить их влияние на гетерохроматин и сайленсинг генов.
- Сверхэкспрессия гена фермента Sir2 — увеличила сайленсинг генов.
- Низкокалорийная диета — также предотвратила возрастное ослабление сайленсинга.
В последнем эксперименте мух переводили с высококалорийной на низкокалорийную диету (и наоборот) в возрасте 20 или 30 дней. В течение 72 часов после смены диеты уровень сайленсинга у мух становился сопоставим с уровнем у мух, которые находились на этой диете постоянно. Это указывает, что ослабление сайленсинга с возрастом можно обратить вспять определёнными вмешательствами.
Перспективы для человека
Фундаментальная биология, наблюдаемая у мух, с высокой вероятностью работает и у людей. Ранее в этом году коллеги исследователей из Брауна представили доказательства разрушения гетерохроматина и потери генетического контроля с возрастом у человека.
Ключевая задача — найти более практичные вмешательства, чем жёсткое ограничение калорий, неприемлемое для людей. Исследование указывает на возможное направление: разработка безопасных способов имитировать эффект низкокалорийной диеты для восстановления общего сайленсинга генов.
«Мы пытаемся вернуть клетку в более "молодое" состояние гетерохроматина в надежде, что это улучшит нормальную физиологию клетки и поможет бороться с потерей клеточных функций с возрастом», — говорит доктор Стивен Хелфанд.