Серендипитное открытие меняет понимание того, как клетки выполняют несколько задач одновременно
Исследователи из Института количественных биологических наук (Quantitative Biosciences Institute, QBI) Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UC San Francisco) открыли новую парадигму регуляции фундаментальных биологических переключателей — белков, которые можно включать и выключать для контроля таких процессов, как дифференцировка клеток, рост клеток и транспорт внутри клетки. Регуляция происходит на молекулярном уровне, в частности, за счёт связывания молекул с новообнаруженными сайтами, расположенными далеко от основного активного центра, что оказывает широкое влияние на клеточном уровне. Эта работа указывает как на новое понимание механизмов действия болезнетворных мутаций, так и на возможность создания нового класса терапевтических молекул, нацеленных на переключатели, которые часто работают со сбоями при заболеваниях.
Многозадачность и чувствительность
Молекулярные переключатели, такие как использованная в исследовании GTPаза Gsp1 (белок, играющий ключевую роль в регуляции роста клеток и транспорта молекул внутри клетки), позволяют сложным системам реагировать на изменения окружающей среды. Однако один переключатель может регулировать множество различных биологических процессов одновременно. Новое исследование показывает, что изменения в белке Gsp1 воспринимаются по-разному при переходе от молекулярного к клеточному масштабу.
Нюанс регуляции, по-видимому, заключается в чувствительности — предсказании, теоретизированном в 80-х годах и теперь получившем экспериментальное подтверждение в биологической системе. «Небольшие изменения усиливаются благодаря регуляции переключателя, — объясняет Таня Кортемме, доктор философии, соавтор исследования. — Молекулярные изменения количественно очень малы, но, кажется, они усиливаются в клеточном контексте».
Как объясняют первые авторы Тина Перика и Кристофер Мэти, то, что на молекулярном уровне является простым переключателем, на уровне клеточных систем работает как три отдельных переключателя. Например, деление клеток связано со скоростью выключения переключателя Gsp1, транспортные процессы внутри клетки чувствительны как к скорости включения, так и к скорости выключения переключателя, а другие процессы реагируют только на скорость его включения.
Аллостерия и будущие последствия
Ещё одним удивительным открытием стало то, что переключатели могут регулироваться с помощью дистально расположенных аллостерических сайтов — центров связывания, которые находятся далеко от основного активного центра, но всё же могут влиять на функцию переключателя. Это позволило исследователям воздействовать на систему вдали от активного сайта и при этом оказывать широкое влияние на многие функции внутри клетки. В широком смысле это может помочь объяснить конкретные болезнетворные мутации, при которых мутация вдали от активного центра имеет серьёзные последствия для функции.
В этом проекте команда обнаружила четыре новых аллостерических сайта в Gsp1, расположенных в положениях 34, 141, 147 и 157. Это важно, потому что, хотя эти новые сайты имеют значение конкретно для регуляции GTPаз, другие центральные молекулярные переключатели, вероятно, также содержат дистально расположенные аллостерические сайты, которые могут стать мишенями для будущей разработки лекарств.
«Это может означать, что мы сможем найти не только новые биологические механизмы, но и совершенно новый класс регуляторов [молекулярных] переключателей в качестве лекарств, которые будут гораздо более селективными, если мы будем знать местоположение и наличие этих дистально расположенных аллостерических сайтов», — добавляет Кортемме.
Исследование опубликовано 13 октября 2021 года в журнале Nature.