Новые механизмы самоорганизации в живых клетках

Хромосомы внутри клеточного ядра образованы очень длинной молекулой ДНК. Поскольку диаметр ядра составляет около сотой доли миллиметра, а общая длина ДНК человека — около двух метров, она должна быть упакована чрезвычайно плотно.

В промежутках между делениями клетки ДНК намотана на специальные белки-гистоны и сложена так, что некоторые её участки оказываются рядом и могут взаимодействовать, образуя компактные агрегаты — «топологически ассоциированные домены» (TADs). Участки между TADs («интер-TADs») характеризуются низким уровнем взаимодействия.

Группа российских исследователей под руководством Сергея Разина (МГУ им. М.В. Ломоносова) изучила, как филаментозные ДНК-белковые фибриллы хроматина укладываются в трёхмерные структуры — TADs и интер-TADs. Результаты опубликованы в Genome Research и отмечены в разделе Research Highlights текущего выпуска Nature Review Genetics.

«Катушки» «суетятся» — гены меняются

«Ранее было показано, что геномы млекопитающих и плодовой мушки организованы в компактные TADs, разделённые пограничными областями, — говорит Разин. — Однако природа этих границ оставалась неясной. Мы продемонстрировали, что TADs разделены активными областями генома, содержащими гены «домашнего хозяйства», которые работают во всех типах клеток. Особенности хроматина в работающих генах достаточны, чтобы объяснить, почему такой хроматин просто не может быть уложен в компактные TADs».

Учёные смогли показать, как ДНК-белковая фибрилла сама укладывается в трёхмерную структуру. Это яркая демонстрация механизмов самоорганизации в живых клетках.

Гены включаются и выключаются — возникают болезни

«В России много лет не было таких прорывных работ в геномике. Это стало возможным благодаря междисциплинарности группы авторов из биологии, биоинформатики и физики. Компьютерное моделирование, принципиально важное для подтверждения выводов, стало возможным благодаря наличию в МГУ суперкомпьютера «Ломоносов», — отмечает Разин.

Результаты могут лечь в основу важных практических разработок. У учёных есть веские основания полагать, что TADs также являются регуляторными доменами, в которых энхансеры (небольшие участки ДНК, усиливающие экспрессию генов) могут активировать различные тканеспецифические гены. Таким образом, объединение TADs в результате хромосомных перестроек или их разделение может привести к изменению спектра генов, активируемых данным энхансером, и стать причиной различных заболеваний.

Новый подход к старым болезням

По словам Разина, знание механизмов формирования этих заболеваний позволит разработать научно обоснованные стратегии их лечения. В настоящее время многие фармацевтические компании уже активно занимаются разработкой так называемых эпигенетических препаратов, которые могут, например, лишить раковые клетки способности бесконтрольно размножаться. Однако эта работа во многом ведётся наугад, путём анализа воздействия различных соединений на работу эпигенетических механизмов.

Чтобы сделать поиск таких препаратов более осмысленным, необходимо понимать, как работает эпигенетический контроль транскрипции генов. В настоящее время ясно, что эти системы влияют на упаковку ДНК внутри хроматина. Таким образом, раскрытие принципов трёхмерной организации фибрилл хроматина является необходимым условием для понимания механизмов эпигенетических систем и, следовательно, разработки стратегий целенаправленного вмешательства в работу этих систем.