РНК-"мусор" оказался ключевым регулятором клеточного ответа на стресс

Исследование специалистов Массачусетской больницы общего профиля (MGH) выявило неожиданную роль для того, что считалось нефункциональной "мусорной" РНК: контроль клеточного ответа на стресс. В отчёте в выпуске Cell от 15 декабря учёные описывают, как высокоспецифичное взаимодействие между двумя элементами, ранее известными как репрессоры транскрипции генов — РНК B2 и ферментом EZH2 (известным лишь как "глушитель" генов) — на самом деле индуцирует экспрессию генов стрессового ответа в клетках мыши.

"EZH2 — часть структуры под названием Polycomb Repressive Complex 2, которая "заглушает" целевые гены, — говорит доктор Джинни Т. Ли, старший автор работы. — Но большим парадоксом в этой области было то, что EZH2 обнаруживается как на сайтах активных, так и неактивных генов. Мы впервые показали, что EZH2 может действовать вне комплекса PRC2, чтобы активировать гены через другой механизм — в данном случае, расщепляя молекулу РНК B2, которая затем активирует гены стрессового ответа".

Менее 2% генома млекопитающих кодирует белки, и долгое время некодирующая ДНК считалась бесполезным артефактом. Хотя часть её транслируется в РНК, необходимые для поддержания и регуляции клеточных функций (например, транспортная РНК и микроРНК), представление о бесполезности большинства некодирующих РНК сохранялось. Это особенно касалось длинных некодирующих РНК и в ещё большей степени — молекул, транскрибированных из "паразитических" ретротранспозонов (повторяющихся последовательностей ДНК, встроенных в геном). Однако недавние исследования на клетках мыши показали, что РНК, транскрибированная с ретротранспозона B2, связывается с генами стресса и подавляет их транскрипцию.

Предыдущая работа команды Ли обнаружила более 9000 ядерных транскриптов, связывающихся с EZH2. Данные также намекали на взаимодействие EZH2 с некоторыми повторяющимися РНК, включая РНК ретротранспозонов, но тогда эта связь была неясна. Целью нового исследования было проверить, реальна ли и функциональна ли эта ассоциация. Клеточные эксперименты подтвердили, что EZH2 связывается с РНК B2 и при тепловом стрессе разрезает (расщепляет) эту молекулу. Это расщепление РНК B2 — которая в противном случае связывается и "заглушает" гены, защищающие клетку от повреждения при тепловом шоке, — позволило транскрипции этих генов теплового шока возобновиться.

"Наши результаты подразумевают, что B2 — ключевой регулятор стрессового ответа, вероятно, во всех типах клеток, — отмечает Ли. — Мы и другие изучали B2 в клетках мыши, но те же типы коротких диспергированных ядерных элементов (SINEs) есть и в клетках человека, где они довольно отличаются. Хотя ещё предстоит выяснить, обладают ли человеческие SINEs схожими свойствами, я не удивлюсь, если это так".

Будущие исследования будут изучать конкретный механизм, с помощью которого EZH2 привлекается к генам стресса, и как именно он расщепляет РНК B2. Поскольку клеточный стрессовый ответ как защищает от некоторых серьёзных заболеваний, так и иногда индуцируется терапевтически (например, для блокирования пролиферации раковых клеток), углубление понимания этого ответа, вероятно, внесёт важный вклад в здоровье человека.