Исследование проливает свет на ранние стадии развития эмбриона

Новое исследование в журнале Nature Cell Biology раскрыло детали ключевой стадии, которую клетки человеческого эмбриона должны пройти непосредственно перед имплантацией. Работа под руководством биолога из UCLA Амандер Кларк может помочь объяснить некоторые причины бесплодия и самопроизвольного выкидыша.

Бесплодие затрагивает около 10% населения США, и примерно 15–20% всех беременностей в США заканчиваются выкидышем. Во многих случаях причины бесплодия и выкидыша неизвестны.

Команда под руководством Кларк исследовала, как эпигеномные изменения — негенетические влияния на экспрессию генов — в человеческих эмбриональных стволовых клетках могут объяснить, почему некоторые эмбрионы нежизнеспособны.

Клетки раннего эмбриона являются плюрипотентными, то есть могут превратиться в любую клетку организма. Исследования последних трёх лет показали, что человеческая плюрипотентность включает как минимум два основных состояния, через которые стволовые клетки проходят по мере развития эмбриона.

• «Наивное» состояние: После оплодотворения и до имплантации в слизистую оболочку матки клетки эмбриона находятся в очень незрелом состоянии плюрипотентности. Учёные полагают, что если клетки эмбриона не могут сначала войти в это состояние, эмбрион нежизнеспособен и происходит выкидыш.
• «Примированное» состояние: К моменту имплантации клетки эмбриона переходят в это состояние. Примированные клетки готовы дифференцироваться во все типы клеток тела.

Чтобы понять, что регулирует наивное состояние, исследователи сравнили эпигеномные изменения в лабораторных наивных и примированных эмбриональных стволовых клетках. Они обнаружили, что оба типа клеток имеют разные последовательности открытого хроматина в своей ДНК.

Уникальные последовательности открытого хроматина действуют как штрих-коды. Белки, регулирующие гены, называемые транскрипционными факторами, «сканируют» этот штрих-код и связываются с ним, влияя на генетическую активность клетки.

Исследователи обнаружили, что транскрипционный фактор TFAP2C распознаёт штрих-код, уникальный для наивных эмбриональных стволовых клеток. Используя инструмент редактирования генов CRISPR-Cas9, они удалили ген, кодирующий белок TFAP2C, из клеток в лаборатории.

• Удаление не оказало эффекта на примированные стволовые клетки.
• При удалении TFAP2C из наивных стволовых клеток области открытого хроматина, связанные с наивным состоянием, закрылись, и клетки перешли в примированное состояние.

Исследование также выявило около 1500 областей открытого хроматина, очень чувствительных к потере TFAP2C, и показало, что в этих областях находятся сотни генов, связанных с ранним эмбриональным развитием.

«Мы обнаружили, что присутствие TFAP2C отмечает важное различие между наивным и примированным состояниями плюрипотентности, и что TFAP2C необходим для поддержания наивного состояния», — сказала Кларк. — Без TFAP2C сотни генов не экспрессируются правильно, что, скорее всего, приведёт к раннему выкидышу».

Исследователи также подтвердили, что области открытого хроматина, присутствующие в лабораторных наивных клетках, есть и в эмбрионах до стадии, связанной с имплантацией.

«Наши выводы соответствуют тому, что мы видим в человеческих преимплантационных эмбрионах. Это даёт новую информацию о периоде жизненного цикла, о котором мы мало знаем. Такие фундаментальные знания могут помочь лучше прогнозировать бесплодие или качество эмбриона», — отметила Кларк.

Исследование также может привести к важным достижениям в области медицины, которая исторически недофинансировалась и недооценивалась — отчасти потому, что тема бесплодия иногда считается табу и не привлекает такого внимания, как смертельные болезни вроде рака.

«Бесплодие — это серьёзная проблема здоровья. Оно заслуживает нашего внимания, и нам как обществу нужно быть более открытыми в этом вопросе», — заключила Кларк.