Осмотический стресс — новый стимулятор клеточной утилизации отходов
Клеточная система утилизации отходов, включающая аутофагию и лизосомы, выполняет ключевые функции: разрушает повреждённые белковые молекулы, нарушающие работу клетки, и возвращает полученные «строительные блоки» (например, аминокислоты) в метаболизм.
Этот процесс «переработки» сохраняет клетки молодыми и защищает от агрегации белков, характерной для нейродегенеративных заболеваний. Но что, кроме голодания, запускает эту систему? Исследователи из Института молекулярной фармакологии им. Лейбница (FMP) в Берлине обнаружили новый механизм: осмотический стресс (изменение водно-ионного баланса) уже через несколько часов усиливает образование и активность аутофагосом и лизосом.
Работа, опубликованная в Nature Cell Biology, детально описывает новый сигнальный путь. Это открытие — важная основа для понимания влияния окружающей среды на клеточную систему рециклинга и деградации и её потенциального терапевтического использования.
Потеря воды стимулирует образование лизосом и аутофагию
Учёные установили, что именно осмотический стресс (состояние, при котором клетки теряют воду) запускает систему аутофагии и лизосомальной деградации.
«При обезвоживании мы внезапно видим в клетках больше лизосом — органелл, где разрушаются агрегированные белки. Это умная адаптация, потому что потеря клеточной воды одновременно способствует агрегации белков. Эти агрегаты нужно быстро удалять, и это работает лучше, когда в клетках больше лизосом», — пояснила соавтор PD д-р Таня Маритцен.
Ионный транспортер NHE7 включает новый путь
На молекулярном уровне в обезвоженных астроцитах (звёздчатых клетках мозга) происходит следующее:
- Ионный транспортер NHE7 перемещается из внутренних компартментов клетки к плазматической мембране.
- Это приводит к притоку ионов натрия в клетку и косвенному повышению уровня кальция в цитозоле.
- Повышенный кальций активирует транскрипционный фактор TFEB.
- TFEB включает гены, ответственные за аутофагию и лизосомы.
«Этот путь был совершенно неизвестен. Это новый механизм, реагирующий на иной тип физиологического стресса», — отметил руководитель группы, последний автор исследования профессор д-р Фолькер Хауке.
Агрегация белков в клетках мозга и медицинская значимость
Контрольные эксперименты показали важность этого пути для здоровья. При «выключении» компонентов пути (NHE7 или TFEB) в астроцитах в условиях осмотического стресса накапливались агрегированные белки, включая синуклеин (белок, связанный с болезнью Паркинсона).
«Нейродегенеративные заболевания — возможное следствие неправильной работы этого пути. Кроме того, NHE7 — известный ген риска болезни Альцгеймера. Теперь у нас есть новое понимание, почему этот ген может играть такую критическую роль», — заявила ведущий автор исследования Тания Лопес-Эрнандес.
Также известно, что мутация в гене NHE7 вызывает X-сцепленную умственную отсталость у мальчиков. Учёсты полагают, что механизм болезни может быть связан с описанным путём деградации.
«Генетический дефект исправить сложно и дорого, но можно было бы попытаться фармакологически влиять на белок NHE7 или использовать другие стимулы (например, спермидин в качестве добавки), чтобы включить систему аутофагии у таких пациентов», — объяснил Фолькер Хауке.
Будущие исследования
Для потенциальных вмешательств необходимы дальнейшие фундаментальные исследования. Пока неясно:
- Как именно осмотический стресс влияет на перемещение NHE7 к мембране.
- Запускается ли вся система деградации целиком или включаются лишь отдельные гены.
- Какие ещё стимулы могут активировать этот физиологический процесс.
«Наша работа показала фундаментальное влияние водно-ионного баланса на способность клеток и тканей разрушать дефектные белки. Теперь мы хотим лучше понять этот механизм — ведь он играет большую роль в старении, нейродегенерации и профилактике ряда заболеваний», — резюмировал Фолькер Хауке.