Почему «чертежи» мРНК, которые сложнее расшифровать, имеют более короткий срок жизни
мРНК программируют синтез белков в клетках, и их функциональное время жизни динамически регулируется. Исследователи из LMU показали, почему «чертежи», которые сложнее расшифровать, имеют более короткий срок жизни, чем другие.
Контроль экспрессии генов — фундаментальный компонент живых систем. Этот термин относится к набору механизмов, определяющих, как наследственная информация, закодированная в геноме ДНК каждой клетки, избирательно транскрибируется в матричные РНК (мРНК), а затем трансляция рибосомами в белки. Поскольку набор синтезируемых в клетке белков определяет её структуру и биохимические возможности, каждый этап процесса должен быть строго регулируемым. Один из модулей этой регуляторной системы отвечает за своевременное разрушение мРНК в ответ на изменяющиеся условия.
Международная команда под руководством профессора Роланда Бекманна из Ген-центра LMU в сотрудничестве с Джеффом Коллером (Университет Кейс Вестерн Резерв, Кливленд, США) и Тошифуми Инадой (Университет Тохоку, Сендай, Япония) определила детальную структуру белкового комплекса, участвующего в деградации мРНК, и изучила его механизм действия. Результаты нового исследования, опубликованного в журнале Science, объясняют, как и почему время жизни молекулы мРНК связано со скоростью синтеза кодируемого ею белка.
«Статистические данные уже показали, что время жизни мРНК коррелирует со скоростью движения рибосомы во время синтеза её белкового продукта, — говорит Роберт Бушхауэр, аспирант группы Бекманна и ведущий автор новой работы. — Но молекулярная основа этой связи была совершенно неизвестна».
Эффективность синтеза белка во многом зависит от того, насколько хорошо рибосома может считывать инструкции, закодированные в нуклеотидных последовательностях мРНК. Эти программы написаны на языке генетического кода. Триплетные последовательности нуклеотидов («кодоны») определяют порядок, в котором различные аминокислоты, составляющие белок, связываются вместе. Каждая из требуемых аминокислот доставляется к рибосоме молекулой-адаптером, называемой тРНК. Каждая тРНК также снабжена нуклеотидным триплетом («антикодоном»), который распознает свой аналог в мРНК, и это взаимодействие позволяет её аминокислотному «грузу» занять правильное положение в растущем белке.
Генетический код избыточен: практически все аминокислоты задаются несколькими нуклеотидными триплетами, которые рибосома считывает с разной эффективностью. Если данный триплет сложно прочитать, рибосоме требуется больше времени для выбора соответствующей тРНК с требуемой аминокислотой. Новое исследование выявило механистическую основу связи между этой задержкой и деградацией мРНК.
«С помощью криоэлектронной микроскопии мы смогли показать, что ключевой белковый комплекс, необходимый для деградации мРНК, может взаимодействовать с рибосомой только в том случае, если сайт связывания тРНК не занят». Это открытие объясняет, почему вероятность деградации молекулы мРНК на рибосоме возрастает с увеличением доли неэффективно декодируемых кодонов, которые она содержит.
«Это вновь обнаруженное взаимодействие на самом деле имеет решающее значение для связи между деградацией мРНК и эффективностью работы рибосомы», — говорит Бекманн.
Разрушение мРНК — важнейший процесс, центральные компоненты которого очень мало различаются между дрожжевыми и человеческими клетками. Любые возникающие ошибки могут привести к нейродегенеративным заболеваниям, раку или другим серьёзным расстройствам. Поэтому лучшее понимание лежащих в основе механизмов является необходимым условием для разработки более эффективных методов лечения.