Молекулярный тормоз проливает свет на необычный сигнальный путь, управляющий созреванием синапсов
Исследователи из лаборатории профессора Йориса Де Вита (VIB-KU Leuven) обнаружили важную подсказку о том, как созревают связи между клетками мозга — синапсы. Результаты, опубликованные в Developmental Cell, показывают, как два белка, GPR158 и PLCXD2, взаимодействуют, формируя специфический компонент развивающихся синапсов — спайновый аппарат.
Синапсы — точки связи между нейронами — содержат специализированные органеллы, которые тонко настраивают их функцию. Спайновый аппарат — одна из таких органелл, и она необходима для стабилизации зрелых синапсов, а также для обучения и памяти. Однако оставалось неясным, как нейроны контролируют, где и когда формируется эта органелла.
Теперь исследователи идентифицировали новый синаптический белковый комплекс, который регулирует включение спайнового аппарата в развивающиеся синапсы. Исследование показывает, что белок GPR158 взаимодействует с атипичным ферментом PLCXD2, чтобы контролировать количество спайнового аппарата и созревание дендритных шипиков — крошечных выростов на нейронах, принимающих синаптический сигнал.
«Есть убедительные доказательства, что спайновый аппарат усиливает коммуникацию между нейронами, действуя как резервуар кальция, что критически важно для правильного созревания дендритных шипиков», — говорит Бен Верпурт, первый автор исследования.
Снятие тормоза с синаптического развития: взаимодействие GPR158 и PLCXD2
Используя методы молекулярной биологии и современной микроскопии, команда выявила, что PLCXD2, белок с неизвестной ранее функцией в мозге, является негативным регулятором формирования спайнового аппарата. PLCXD2 изменяет локальную липидную среду внутри дендритных шипиков, нарушая ключевые участки, необходимые для сборки органеллы.
Дальнейшие эксперименты показали, что GPR158 напрямую связывается с PLCXD2 и ингибирует его. Это взаимодействие нейтрализует подавляющий эффект PLCXD2, «снимая тормоз» с формирования спайнового аппарата и позволяя ему правильно собираться.
В нейронах, лишённых GPR158, неконтролируемая активность PLCXD2 привела к значительному снижению количества спайнового аппарата и сдвигу в сторону незрелых синаптических структур. Эти незрелые дендритные шипики не могут полноценно поддерживать синаптическую коммуникацию, что подтверждается экспериментами, показавшими снижение уровня важнейших нейротрансмиттерных рецепторов.
Примечательно, что удаление PLCXD2 в этих же нейронах восстановило количество спайнового аппарата и нормализовало созревание шипиков, напрямую связав дефект созревания с неуравновешенной активностью PLCXD2.
«Мы видим недоразвитые синапсы, которые, вероятно, менее эффективно передают сигналы, что может иметь серьёзные последствия для формирования обучения и памяти», — объясняет Верпурт.
Значение для заболеваний мозга
Понимание того, как формируется и функционирует спайновый аппарат, особенно важно, поскольку он вовлечён в такие заболевания, как болезнь Альцгеймера и аутизм, для которых характерны дисбаланс кальция и нарушение синаптической передачи сигналов.
Вновь открытая ось GPR158–PLCXD2 даёт представление о том, как регулируются структура синапсов и содержание рецепторов во время развития мозга и что может пойти не так при болезни.
«Понимание того, как работает этот молекулярный тормоз, даёт нам новый инструмент для изучения синаптического развития и пластичности, — говорит профессор Йорис де Вит. — Это открывает захватывающие перспективы для изучения того, как синапсы стабилизируются — или не стабилизируются — при нарушениях мозговых связей».