Исследование раскрывает, как динамические изменения метилирования определяют судьбу клетки
Ученые из Лаборатории в Колд-Спринг-Харбор (CSHL) и Университета Южной Калифорнии (USC) представили новые данные, объясняющие один из способов определения судьбы стволовой клетки.
Данные показывают, как «маркировка» последовательностей ДНК метильными группами — процесс метилирования — может влиять на тип клетки, в которую превратится стволовая клетка. Команда под руководством постдока доктора Эмили Ходжес изучила, как изменения метилирования в кроветворных стволовых клетках влияют на их дифференцировку в миелоидные или лимфоидные клетки — два основных типа зрелых клеток крови.
Исследование, которое будет опубликовано 7 октября в журнале Molecular Cell, выявило неожиданные результаты, бросающие вызов текущим теориям о работе метилирования.
Динамические границы неметилированных областей
Во-первых, было показано, что паттерны метилирования более динамичны, чем принято считать. «Речь не о том, включено или выключено метилирование в данном участке генома, — объясняет Ходжес. — Мы наблюдаем интересные колебания границ областей, свободных от метильных меток».
Области, лишенные метилирования, называются гипометилированными регионами (HMRs) и часто совпадают с CpG-островками. Новое исследование, изучающее эти области с высоким разрешением, показало, что во многих случаях общим для разных типов клеток является узкое «ядро» неметилированной области. Однако прилегающие зоны («берега» CpG-островков) значительно различаются по ширине. Команда описывает это как приливное явление: «Границы этих неметилированных областей движутся внутрь и наружу, как приливы».
Связь с клеточной судьбой
Ключевой вывод: ширина этих областей зависит от гена, ассоциированного с регионом, и варьируется специфично для клеточной линии. Например, в геномных регионах, содержащих гены, экспрессируемые только в лимфоидных клетках, все клетки крови имеют узкое «ядро» гипометилирования. Но только в лимфоидной линии неметилированная область расширяется, открывая промотор гена для аппарата инициации экспрессии. Это расширение имеет направленный характер — например, в сторону гена, кодирующего поверхностный маркер B-клеток CD22.
Возможность двунаправленного изменения
Ранее считалось, что метилирование — стабильная эпигенетическая метка, а изменения однонаправленны (только в сторону метилирования). Однако новые данные предполагают, что возможны динамические изменения статуса метилирования. Кроветворные стволовые клетки показали паттерны, которые команда описывает как «промежуточно метилированные», находящиеся, по-видимому, в динамическом равновесии между двумя крайними состояниями.
Это поднимает возможность того, что метилирование может быть двунаправленным, и может существовать неизвестный активный механизм деметилирования. Известный фермент ДНК-метилтрансфераза катализирует только добавление метильных групп.
Новые локации HMRs
Еще одно неожиданное открытие касается расположения HMRs. Команда обнаружила «много HMRs, расположенных далеко от любого аннотированного генного локуса». Примечательно, что эти регионы были «сильно обогащены сайтами связывания специфических регуляторных молекул, участвующих в организации хроматина». Это указывает на связь между паттернами метилирования и упаковкой ДНК в хроматине, что вместе определяет доступность генов для экспрессии.