Открытие механизма регуляции пейсмекерных каналов липидами может привести к созданию новых сердечных препаратов

Исследователи из Weill Cornell Medicine раскрыли механизм, с помощью которого связанные с жирами молекулы — липиды — регулируют белки пейсмекерных ионных каналов, контролирующих сердечный ритм.

В исследовании, опубликованном 9 ноября в Nature Structural & Molecular Biology, ученые использовали передовые методы, включая криогенную электронную микроскопию (cryo-EM), чтобы показать с высоким разрешением, как определенные липиды взаимодействуют с пейсмекерными каналами, усиливая их активность. В принципе, модуляция этого взаимодействия с липидами с помощью лекарства может стать хорошей стратегией для лечения сердечных аритмий и других состояний.

"Ионные каналы печально известны тем, что их сложно нацелить лекарствами из-за трудности идентификации сайтов связывания, специфичных для конкретных каналов. Но эта работа выявляет сайты, которые могут быть высокоспецифичными и, следовательно, жизнеспособными мишенями для лекарств", — сказала старший автор работы доктор Крина Нимиджиан.

Как работают пейсмекерные каналы

Ионные каналы — это белковые структуры в мембранах клеток, регулирующие потоки заряженных молекул (ионов) калия, натрия и других электролитов. Эти потоки определяют поведение клетки. Специализированные пейсмекерные каналы критически важны для ритмической активности клеток сердца и нейронов. Аритмиями только в США страдают миллионы людей.

Роль липидов

Хотя было известно, что липиды — основные компоненты клеточных мембран — участвуют в модуляции активности пейсмекерных каналов, детали их взаимодействия оставались неясными. Изучение липидов и мембранных белков технически сложно.

Ключевые эксперименты на бактериальном канале

Исследователи изучили бактериальный пейсмекерный канал SthK как модель для человеческих каналов HCN. Эксперименты показали, что два липида — фосфатидилглицерин и кардиолипин — могут связываться с каналом, нарушая специфическую молекулярную связь (солевой мостик), которая обычно удерживает канал в закрытом состоянии.

• Нарушение солевого мостика липидами делало канал более открытым и активным.
• Удаление этого мостика другими методами резко увеличивало активность канала и отменяло влияние липидов на него.

Подтверждение для человеческих каналов

Такой же солевой мостик был обнаружен в человеческих HCN-каналах. Эксперименты подтвердили, что в них работает аналогичный механизм липидной модуляции, хотя ключевым связывающимся липидом оказался другой — фосфатидная кислота.

Перспективы для медицины

Cryo-EM-визуализация связывания липидов с SthK дает представление о том, как будущий препарат мог бы нарушать или усиливать это взаимодействие для модуляции функции канала.

Ученые надеются, что дальнейшая работа прольет свет на роль этого механизма при аритмиях или раке.

"Различные состояния могут влиять на липидный состав сердца и других тканей, поэтому неудивительно, если этот пейсмекерный механизм окажется измененным при заболеваниях", — отметил первый автор исследования доктор Филипп Шмидпетер.