Использование LAMP для раскрытия тайн лизосом
Лизосома — органелла, содержащая пищеварительные ферменты и функционирующая как молекулярный мусороперерабатывающий центр. Поскольку её роль критически важна для поддержания клеточного гомеостаза, дисфункция лизосом приводит к нейродегенеративным и метаболическим заболеваниям, раку и лизосомным болезням накопления.
В новой статье, опубликованной в Autophagy, исследователи из Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU) провели новый тип структурного анализа, чтобы показать, как определённое молекулярное взаимодействие критически важно для эффективной работы одного из лизосомных мембранных белков.
LAMP1 (лизосом-ассоциированный мембранный белок 1) и LAMP2 — наиболее распространённые белковые компоненты мембран лизосом. Оба состоят из большого люминального домена, трансмембранного домена и короткого цитоплазматического хвоста. Люминальные домены LAMP состоят из двух доменов (N-домен и C-домен, которые являются мембрано-дистальным и мембрано-проксимальным соответственно). Каждый домен имеет уникальную структуру β-призмы (треугольная призма).
Генетические эксперименты показали, что эмбрионы мышей без обоих LAMP-1 и 2 погибают чуть более чем через две недели после оплодотворения. Мыши без LAMP-1 рождаются и могут жить, а те, у которых отсутствует LAMP-2, часто умирают через несколько недель после рождения, что указывает на большую важность LAMP-2 для активности лизосом.
Исследователи продемонстрировали, что молекулы LAMP2 собираются, обращаясь друг к другу одной стороной β-призмы (определённой как сторона A) C-домена. Усечение N-домена позволяло неспецифическое вовлечение обеих сторон β-призмы (стороны A и B).
«Мы считаем, что продемонстрированное нами гомофильное взаимодействие критически важно для функции LAMP-2, обеспечивая правильное расположение цитоплазматических хвостов на мембране лизосомы, что и определяет функцию LAMP2», — говорит старший автор Мики Хара-Йокояма.