Открыт механизм контроля деградации микроРНК, что может привести к новым методам борьбы с болезнями
Исследователи из UT Southwestern открыли механизм, который клетки используют для деградации микроРНК (miRNAs) — генетических молекул, регулирующих количество белков в клетках.
Результаты, опубликованные в журнале Science, не только проливают свет на внутренние процессы клеток, но и могут в перспективе привести к новым способам борьбы с инфекционными заболеваниями, раком и множеством других проблем со здоровьем.
Известно, что гены содержат инструкции для создания каждого белка в организме. Однако различные процессы регулируют, производятся ли разные белки и в каких количествах. Один из таких механизмов включает miRNAs — небольшие фрагменты генетического материала, которые расщепляют комплементарные участки матричной РНК (mRNA) в клетках, предотвращая трансляцию последовательности mRNA в белки.
С момента открытия miRNAs в 1993 году исследователи накопили обширные знания о сотнях различных молекул miRNA, их мишенях, а также механизмах, контролирующих их производство, созревание и роль в развитии, физиологии и болезнях. Однако, как объясняют профессор Джошуа Менделл и постдок Джеил Хан, было очень мало известно о том, как клетки утилизируют miRNAs, когда они больше не нужны.
"Пока молекулы miRNA остаются в клетке, они снижают производство белков из своих целевых mRNA. Поэтому понимание того, как клетки избавляются от miRNAs, когда они больше не нужны, имеет ключевое значение для полного понимания их работы", — объясняет Менделл.
Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи использовали инструмент редактирования генов CRISPR-Cas9. В клеточной линии человеческого рака K562 они применили CRISPR-Cas9 для таргетирования большинства из 20 000 кодирующих белок генов в геноме человека, ища те, из-за которых короткоживущая miRNA miR-7 дольше задерживается в клетках. Поиск выявил как минимум 10 генов, необходимых для деградации этой miRNA.
Исследователи выяснили, что белки, кодируемые этими генами, собираются в клетках в более крупный комплекс, известный как убиквитинлигаза, функция которого — помечать другие белки для уничтожения. Этот конкретный комплекс убиквитинлигазы ранее не был описан. Как и другие подобные комплексы, он помечает белки, предназначенные для деградации. Однако, как показало дальнейшее исследование, вместо того чтобы метить саму miR-7, этот комплекс метит белок под названием Argonaute, который транспортирует miRNAs по клетке.
Как только белок Argonaute, связанный с miR-7, помечен для деградации, эта miRNA остаётся "обнажённой" в клетке — это состояние запускает её разрушение клеточными ферментами, расщепляющими РНК.
Исследовательская группа обнаружила, что этот комплекс убиквитинлигазы играет ключевую роль в деградации не только miR-7 в клетках K562, но и различных других miRNAs в других типах клеток и видах. Эти результаты позволяют предположить, что данный механизм распада miRNA действует широко, контролируя уровни miRNAs во время развития животных и в различных тканях.
Поскольку другие исследования показали, что аномальные уровни различных miRNAs связаны с множеством заболеваний и инфекций, поиск способов контролировать деградацию miRNA — либо для уничтожения проблемных miRNAs в клетках, либо для сохранения полезных — может представлять собой новый подход к лечению этих состояний.
"Более десяти лет исследователи искали механизмы, с помощью которых клетки разрушают miRNAs. Теперь, когда мы открыли новый клеточный аппарат, способный на это, мы сможем применить это открытие, чтобы лучше понять, как регулируются miRNAs, и, мы надеемся, в конечном итоге разработать новые методы терапии", — говорит Джеил Хан.