Новая система на основе клеток позволяет проверять кандидаты в лекарства на кардиотоксичность задолго до выхода из лаборатории

Новая система на основе стволовых клеток для скрининга экспериментальных препаратов на кардиотоксичность может выявлять опасные побочные эффекты на ранних этапах разработки, что потенциально экономит время, жизни и деньги. Об этом сообщил Эван Ф. Кромвелл, доктор философии, из компании Molecular Devices, LLC (Саннивейл, Калифорния), на ежегодном собрании Американского общества клеточной биологии 17 декабря в Сан-Франциско.

Как объяснил доктор Кромвелл, Vioxx — вероятно, самый печально известный пример препарата-блокбастера, снятого с рынка после одобрения FDA из-за побочных эффектов на сердце, но он был не единственным лекарством, провалившимся из-за неожиданного негативного воздействия на миокард.

Кардиотоксичность остаётся одной из основных причин отсева новых препаратов на доклинических или даже клинических испытаниях. Эти неудачи часто несут огромные издержки как для фармацевтических компаний, чьи долгосрочные инвестиции могут быть уничтожены одним исследованием, так и для потребителей, сталкивающихся с риском непреднамеренного вреда.

В настоящее время кардиотоксичность выявляют с помощью электрофизиологических анализов на взаимодействие соединений с калиевыми ионными каналами. Однако существующие анализы неэффективны для оценки потенциального неблагоприятного воздействия на другие биохимические или сократительные процессы.

Потребность в более совершенных анализах кардиотоксичности, лучше предсказывающих работу миокарда, побудила доктора Кромвелла, Оксану Сиренко, доктора философии, и их коллег из калифорнийской биотех-компании Molecular Devices разработать in vitro систему, использующую кардиомиоциты, полученные из стволовых клеток, для скрининга на потенциальные неблагоприятные сердечные эффекты.

Кардиомиоциты, полученные из стволовых клеток, особенно подходят для in vitro системы, поскольку они экспрессируют ионные каналы, жизненно важные для их функции, и демонстрируют спонтанную механическую и электрическую активность, аналогичную активности нативных клеток сердца. Когда эти культивируемые кардиомиоциты образуют сплошной слой и достигают достаточной зрелости, они начинают спонтанно сокращаться. Команда использует метод быстрой кинетической флуоресцентной визуализации для мониторинга колебаний уровня внутриклеточных ионов кальция (Ca²⁺) во время сокращений. Это обеспечивает прямую оценку работы с Ca²⁺ и косвенную оценку электрофизиологической активности в мембране мышечной клетки и частоты сокращений.

Фенотипические отклонения от нормальных сокращений, которые можно измерить в усовершенствованном анализе, включают частоту сокращений, ширину пика и нарушения паттерна. Эта многопараметрическая характеристика воздействия соединения на сокращения кардиомиоцитов также может дать представление о механизмах действия (MOA).

Доктор Кромвелл сообщает: «Мы охарактеризовали множество фармакологических соединений и обнаружили зависимую от концентрации модуляцию частоты сокращений и атипичные паттерны, соответствующие их MOA». По словам доктора Кромвелла, этот анализ показывает большие перспективы для исключения доклинических кандидатов, имеющих проблемы с кардиотоксичностью или другой сердечной безопасностью.