Учёные нашли новый способ стимулировать клеточную переработку

Исследователи из Университета Брауна, изучающие биологию старения, продемонстрировали новую стратегию стимуляции аутофагии — процесса, посредством которого клетки обновляются, перерабатывая свои собственные изношенные части.

В исследовании, опубликованном в журнале Cell Reports, учёные показали, что этот подход увеличил продолжительность жизни червей и мух. Эксперименты на человеческих клетках указывают, что стратегия может быть полезна в будущих методах лечения болезни Альцгеймера, БАС и других возрастных нейродегенеративных заболеваний.

Новый путь для стимуляции аутофагии

Аутофагия — это процесс, при котором неправильно свёрнутые белки и устаревшие органеллы в клетке собираются в везикулы, называемые аутофагосомами. Затем аутофагосомы сливаются с лизосомой, органеллой, содержащей ферменты, которые расщепляют эти клеточные макромолекулы на компоненты, пригодные для повторного использования клеткой.

Исследователи решили проверить, можно ли усилить аутофагию, воздействуя на фактор транскрипции TFEB, который регулирует её активность. Для активации TFEB должен находиться в ядре клетки. Учёные провели скрининг генов, которые увеличивают уровень TFEB в ядрах клеток нематоды C. elegans.

Результаты на модельных организмах

Скрининг показал, что снижение экспрессии белка XPO1, который выводит белки из ядра, приводит к накоплению TFEB в ядре. Это сопровождалось увеличением маркеров аутофагии (аутофагосом, аутофаголизосом) и биогенеза лизосом. Продолжительность жизни обработанных нематод увеличилась на 15–45%.

Затем учёные использовали селективные ингибиторы ядерного экспорта (SINE), разработанные для ингибирования XPO1 при лечении рака. Они оказали аналогичный эффект, увеличив маркеры аутофагии и продолжительность жизни нематод.

На генетически модифицированных плодовых мушках, моделирующих БАС, SINE также привели к небольшому, но значительному увеличению продолжительности жизни.

Эффект на человеческих клетках

Обработка культуры человеческих клеток HeLa ингибиторами SINE привела к увеличению концентрации TFEB в ядрах, а также маркеров аутофагической активности и биогенеза лизосом.

Выводы и перспективы

Исследование показывает, что регуляция внутриклеточной локализации TFEB консервативна от нематод до человека, и ингибиторы SINE могут стимулировать аутофагию у людей. Поскольку SINE уже показали свою переносимость в клинических испытаниях против рака, существует потенциал для их применения в лечении возрастных заболеваний.

Будущие исследования будут сосредоточены на тестировании этих препаратов в более клинически релевантных моделях нейродегенеративных заболеваний. Данная работа является доказательством концепции новой стратегии увеличения аутофагии для потенциального лечения возрастных болезней.