Как клетки переносят повреждения ДНК — определён стартовый сигнал для программы выживания клеток

Исследователи рака из Центра молекулярной медицины им. Макса Дельбрюка (MDC) в Берлине (Германия) получили новые данные о реакции клеток на повреждения ДНК. Доктора Михаэль Штильманн, Михаэль Хинц и профессор Клаус Шайдерейт показали, что белок PARP-1, который обнаруживает повреждения ДНК за секунды, активирует фактор транскрипции NF-kappaB — известный регулятор экспрессии генов. NF-kappaB запускает программу выживания, блокирующую запрограммированную гибель клеток (апоптоз). Активация NF-kappaB считается одной из потенциальных причин устойчивости опухолевых клеток к химио- и лучевой терапии.

ДНК каждой человеческой клетки повреждается много раз в день. Повреждения могут быть вызваны ультрафиолетовым излучением, ошибками деления клеток, химическими веществами, повреждающими ДНК, или внутриклеточными продуктами метаболизма. Повреждённая хромосомная ДНК может в конечном итоге стать причиной серьёзных заболеваний, таких как рак.

Клетки выработали сложные системы, которые распознают повреждения ДНК за секунды и обеспечивают их репарацию. В случае массивных повреждений ДНК поражённая клетка может быть уничтожена путём инициации апоптоза.

Другой регулятор экспрессии генов, фактор транскрипции p53, известный как «хранитель генома», играет ключевую роль в активации апоптоза. Однако p53 не всегда успешно включает эту защитную программу.

NF-kappaB противодействует функции p53, активируя программу выживания, которая защищает повреждённые клетки от уничтожения. Считается, что активация этой программы NF-kappaB является одной из возможных причин устойчивости опухолевых клеток к терапии.

Фактор транскрипции NF-kappaB не только регулирует программы выживания клеток, но и играет важную роль в иммунной системе и воспалительных процессах. Его можно включить рядом внеклеточных и внутриклеточных стимулов. Однако не было понятно, как NF-kappaB активируется повреждением ДНК.

Исследователи MDC обнаружили, что ключевую роль в этой активации играет детектор повреждений ДНК PARP-1. PARP-1 распознаёт места повреждений ДНК в течение секунд, а затем привлекает в ядро клетки несколько белков, важных для этого сигнального пути, формируя комплекс. Из-за последующих химических изменений в этих белках генерируются сигналы, которые и запускают активацию NF-kappaB. «Таким образом, мы определили стартовый сигнал для активации NF-kappaB», — пояснили учёные.

Теперь исследователи хотят изучить другие компоненты этого каскада передачи сигнала и их взаимодействие. «Для медицинских исследований чрезвычайно важно понимать эти сигнальные пути. Это основано на надежде определить мишени для разработки лекарств, которые позволят выключать фактор выживания NF-kappaB при онкологических заболеваниях контекст-специфическим образом».

В настоящее время во всём мире уже проводятся клинические испытания различных, ещё не одобренных веществ, которые нацелены на ингибирование PARP-1 и привлекли большое внимание научного сообщества. В контексте этих исследований работа учёных MDC считается особенно значимой.

Профессор Шайдерейт и его коллеги много лет работают над NF-kappaB. Несколько лет назад они смогли показать, что NF-kappaB играет ключевую роль в выживании опухолевых клеток при лимфоме Ходжкина.

Источник: Molecular Cell, онлайн, doi: 10.1016/j.molcel.2009.10.02210.1016/j.molcel.2009.09.032