Клетки восстанавливают повреждённую ДНК иным механизмом, чем предполагалось

Дефекты в ДНК могут нанести серьёзный вред организму, включая гибель клеток или развитие рака. Эффективные механизмы репарации поэтому жизненно важны. Химик из LMU профессор Кристиан Оксенфельд и доктор Кейараш Садегиан из его группы впервые детально объяснили, как работает человеческий репаративный фермент ДНК. Их компьютерное моделирование показывает, что процесс восстановления отличается от ранее предполагаемого. Результаты опубликованы в Journal of the American Chemical Society.

Реактивные формы кислорода, возникающие в клетках как побочный продукт дыхания, атакуют ДНК. Часто они атакуют нуклеотидное основание гуанин и окисляют его до так называемого основания 8OG. Этот дефект может привести к ошибкам репликации ДНК и вредным мутациям. Задача репаративных ферментов — распознавать такие основания, связывать их в своих активных центрах и удалять из цепи ДНК.

«Поразительно, что даже если неповреждённый и повреждённый гуанин связаны в активном центре и занимают идентичные позиции, только окисленная форма гуанина вырезается из ДНК человеческим ферментом hOGG1», — говорит Садегиан.

Обходной путь

С помощью сложного квантово-механического компьютерного моделирования учёные впервые объяснили, как репаративный фермент отличает нормальное основание от окисленного. Хитрость в том, что фермент использует обходной путь.

«Вопреки прежним предположениям, что окисленная форма гуанина должна быть сначала активирована для начала репарации, мы показали, что связанный с ним сахар играет ключевую роль на первом этапе», — сообщает Садегиан. «Репаративный фермент сначала раскрывает кольцевую структуру сахара, захватывая его с двух сторон одновременно, как щипцами. Этот шаг работает только если сахар связан с окисленной формой основания. Если связан нормальный гуанин, фермент останавливается и не может продолжить работу».

Раскрытие сахара дестабилизирует в остальном высокостабильную химическую связь между окисленным нуклеотидным основанием и цепью ДНК, и связь разрывается на дальнейших этапах.

Человеческий фермент hOGG1 — не единственный, использующий эту стратегию. Бактериальный репаративный фермент с совершенно иной структурой действует так же.

«Наше открытие, что ферменты репарации ДНК нашли обходной путь и не атакуют свою цель напрямую на первом этапе, открывает новые перспективы для понимания этих процессов», — говорит Оксенфельд. «С помощью нашего моделирования мы впервые можем отслеживать химические реакции такой высокой сложности, которые не всегда можно зафиксировать экспериментально. Это означает, что в будущем мы, возможно, сможем выяснить, используют ли другие ферменты со схожими функциями такие же механизмы репарации ДНК».