Пересмотр установления ландшафтов энхансеров в клетках крови

Исследование группы Патрика Маттиаса из FMI ставит под сомнение широко принятую модель о том, как динамика эпигенома контролирует дифференцировку клеток крови. Считалось, что пластичность плюрипотентных стволовых клеток «записана» в их геноме в виде сниженного уровня гетерохроматина и обилия «праймированных» регуляторных областей (промоторов и энхансеров), из которых на более поздних стадиях развития выбираются активные элементы. Авторы показывают, что раннее праймирование энхансеров и динамика гетерохроматина играют лишь второстепенную роль, и большинство активных энхансеров формируются de novo без участия этих механизмов.

Новый взгляд на праймирование энхансеров

Работа, опубликованная в Nature Communications, детально анализирует хронологию эпигенетических событий во время созревания B-клеток из гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Согласно прежней гипотезе, энхансеры, активные в дифференцированных клетках, помечаются или «праймируются» монометилированием гистона H3 по лизину 4 (H3K4me1) на самых ранних стадиях дифференцировки, до определения клеточной линии.

Ключевые выводы:

• Большинство активных энхансеров не были праймированы ранее. «Мы были удивлены, что подавляющее большинство активных энхансеров, используемых в зрелых клетках, клетках-предшественниках или целых органах, не были праймированы на предыдущих стадиях», — отметил ведущий автор Амин Чукралла.
• Репертуар энхансеров динамически перестраивается на каждой анализируемой стадии созревания B-клеток.
• Доля праймированных энхансеров схожа в стволовых, клетках-предшественниках и дифференцированных клетках, что ставит под сомнение связь их обилия с клеточной пластичностью.

Роль гетерохроматина и специфических факторов

Исследование также показало, что два основных эпигенетических механизма подавления — гетерохроматин и Polycomb-опосредованный сайленсинг — играют лишь незначительную роль в регуляции динамики энхансеров.

Важные наблюдения:

• Распределение и покрытие гетерохроматином не отличает плюрипотентные стволовые клетки от терминально дифференцированных.
• Ключевую роль играют специфичные для стадии и типа клеток транскрипционные факторы в установлении репертуаров энхансеров во время развития B-клеток.

Практическое значение

«Использование энхансеров различает тесно связанные клеточные стадии, имеющие высокосхожие паттерны экспрессии генов. В ближайшем будущем анализ репертуаров энхансеров позволит определять стадии развития с более высокой гранулярностью. Это также может оказать влияние на другие области, например, для диагностики», — добавляет Патрик Маттиас.