Как клетки «поедают» собственные жидкие компоненты
Международная группа исследователей из Германии, Норвегии и Японии раскрыла механизмы, лежащие в основе того, как клетки захватывают для деградации капли, образованные фазовым разделением, и как эти же капли могут служить платформой для аутофагии цитозоля.
Два мира сталкиваются
Аутофагия — критически важный внутриклеточный путь деградации. Недавние исследования показали, что её мишенью могут становиться жидкостные капли, сформированные фазовым разделением. Однако механизм этого «поедания» капель оставался неизвестным.
Группа под руководством доктора Роланда Кнорра из Токийского университета, включая доктора Александра И. Мая из Токийского технологического института, обнаружила, что в основе процесса лежит сложный физический механизм. Результаты, опубликованные в Nature, представляют собой крупный прорыв в понимании аутофагии и могут помочь в разработке терапии против нейродегенеративных и других заболеваний, связанных с аномальным накоплением капель.
По кусочку за раз
На первом этапе аутофагии изоляционная мембрана (липидный бислой) растёт и изгибается, формируя чашеобразную структуру, которая затем замыкается в аутофагосому. Учёные сосредоточились на захвате капель и выяснили, что его можно объяснить простыми физическими принципами.
- Капли сферичны из-за поверхностного натяжения, которое стремится минимизировать площадь их поверхности.
- Липидные мембраны могут находиться на границе раздела между каплей и цитозолем — это явление называется смачиванием.
Исследователи создали теоретическую модель, учитывающую эти силы. Они обнаружили, что форма взаимодействия капли и мембраны определяется конкуренцией между:
- Сопротивлением капли деформации (её поверхностным натяжением).
- Стремлением изоляционной мембраны изгибаться (её энергией изгиба).
«Аутофагию капель можно представить как перетягивание каната между поверхностным натяжением капли и энергией изгиба изоляционной мембраны», — объясняет доктор Май.
Если энергия изгиба мембраны преодолевает поверхностное натяжение, от капли «откусывается» кусок и захватывается в аутофагосому («поштучный» захват). Если же поверхностное натяжение «побеждает», мембрана продолжает расти по поверхности, в конечном итоге полностью поглощая каплю («полный» захват).
Эксперименты с каплями, обогащёнными белком p62 (SQSTM1), и в минимальной синтетической системе подтвердили предсказания модели: снижение поверхностного натяжения капли приводило к «откусыванию» её частей.
Переключение режимов
Модель была расширена, чтобы учесть, что каждая сторона изоляционной мембраны смачивается разными жидкостями (каплей или цитозолем). Это создаёт внутреннюю асимметрию, которая определяет направление изгиба мембраны и, следовательно, материал, захватываемый для деградации:
- Либо каплю (поштучный путь).
- Либо цитозоль, если мембрана растёт от капли.
Чтобы проверить это, исследователи модифицировали белок p62, удалив мотив, взаимодействующий с белками изоляционной мембраны, и ослабив связь. Это привело к радикальному эффекту: в отличие от неизменённых клеток, где мембраны росли вдоль капель p62, в модифицированных клетках мембраны изгибались, захватывая цитозоль, и оставляли каплю нетронутой.
Таким образом, крошечные изменения в свойствах капли могут кардинально менять режим аутофагии в живой клетке.
Это исследование даёт новую перспективу для понимания механизма аутофагии, роли капель и физических принципов (таких как смачивание) в клетках, закладывая основу для изучения физических сил в клеточной биологии и их связи с заболеваниями.