Структура кинезина-5 открывает мишени для противораковых препаратов
Исследователи из Калифорнийского университета в Дэвисе определили структуру ключевой части молекулярной машины, обеспечивающей деление клеток. Это открывает новые возможности для её блокировки и остановки неконтролируемого деления клеток при раке.
"Структура кинезина-5 неожиданна, и её значение огромно — она позволяет нам нацеливаться на него, например, при различных формах рака", — сказал ведущий автор проекта, доцент молекулярной и клеточной биологии Джавдат Аль-Бассам.
"Это заполняет крупный пробел, потому что впервые мы можем понять, как микротрубочки могут связываться друг с другом и скользить относительно друг друга", — добавил он.
Работа будет опубликована в онлайн-журнале eLife.
При делении клетки на две новые формируется структура, называемая митотическим веретеном. Белковые микротрубочки расходятся от каждого полюса клетки, захватывают хромосомы и растаскивают их к будущим новым клеткам. Точная координация этого процесса критически важна для правильного деления и предотвращения врождённых дефектов.
Раковые клетки делятся непрерывно, поэтому этот процесс повторяется в них гораздо чаще, чем в нормальных клетках.
Кинезины — большое семейство моторных белков, которые перемещают грузы внутри клеток. Обычно они имеют два моторных домена на одном конце, которые могут "шагать" по микротрубочке, таща груз, прикреплённый к другому концу белка.
Кинезин-5, впервые идентифицированный как белок, необходимый для митоза у грибов, был очищен около 20 лет назад в лаборатории Джонатана Скули. Оказалось, что он необычен, так как имеет моторные домены на обоих концах, что позволяет ему связывать две микротрубочки и двигать их друг относительно друга.
"Теперь понятно, что он абсолютно необходим для митоза практически во всех эукариотических клетках", — отметил Скули.
С помощью электронной микроскопии и рентгеновской кристаллографии учёные определили атомную структуру центрального стержня кинезина-5. Они обнаружили, что он состоит из четырёх длинных белковых спиралей, собранных в пучок, по две спирали, идущих в каждом направлении.
"Это гораздо более переплетённая структура, чем мы предполагали", — сказал Скули.
Структура также выявила уникальные для кинезина-5 "карманы", которые можно использовать в качестве мишеней для новых противораковых препаратов. Кинезин-5 уже идентифицирован как мишень для лечения раков с неконтролируемым делением клеток, например, колоректального рака. Один такой препарат недавно дошёл до клинических испытаний III фазы, но в итоге не был одобрен из-за воздействия на другие моторные белки. Препараты, которые могли бы точнее нацеливаться на кинезин-5, связываясь с новообнаруженными карманами, стали бы большим шагом вперёд.
Структура также объясняет, как силы могут передаваться через центральный стержень между концевыми моторными доменами.
"Раньше у нас была лишь упрощённая модель работы этого так называемого 'механизма скользящих нитей'. Новая работа поднимает понимание на новый уровень и открывает возможность узнать, как это действительно работает на атомном уровне, что очень интересно", — заключил Скули.