Как работает инсулиновый рецептор
Исследователи из Института Пауля Лангерганса в Дрездене (Helmholtz Zentrum München) совместно с коллегами из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке впервые визуализировали активацию инсулинового рецептора. Результаты опубликованы в Journal of Cell Biology.
Инсулиновый рецептор присутствует на плазматической мембране почти всех клеток млекопитающих. Его дисфункция связана с диабетом и раком. Инсулин связывается с внеклеточным доменом рецептора, что запускает структурные изменения, передающиеся через мембрану внутрь клетки к киназным доменам, инициируя сигнальные каскады. Природа этого изменения десятилетиями оставалась загадкой.
Для изучения активации рецептора учёные очистили полноразмерные инсулиновые рецепторы и поместили их в нанодиски — наноразмерные дискообразные участки мембраны. Их напрямую визуализировали с помощью электронной микроскопии одиночных частиц.
Ключевые наблюдения:
- Без инсулина: внеклеточный домен рецептора имеет перевёрнутую U-образную форму. Трансмембранные домены (и, следовательно, киназные домены внутри клетки) находятся далеко друг от друга.
- После связывания инсулина: внеклеточный домен рецептора претерпевает резкую реорганизацию, меняя форму с U-образной на T-образную. Это вызывает перестройку трансмембранных доменов, которые теперь сближаются, что, вероятно, облегчает взаимодействие и активацию киназных доменов.
Это исследование впервые напрямую демонстрирует структурный переход в полноразмерном рецепторе при связывании инсулина, отвечая на давний вопрос о механизме его активации. Нанодиски с рецепторами также создают новую платформу для изучения регуляции рецептора и тестирования терапевтических агентов.