Искусственный интеллект спроектировал ДНК-переключатели для точного управления генами

Исследователи из Лаборатории Джексона (JAX), Института Броуда (MIT и Гарвард) и Йельского университета использовали искусственный интеллект для разработки тысяч новых ДНК-переключателей, которые могут точно контролировать экспрессию гена в разных типах клеток. Этот подход открывает возможность контролировать, когда и где гены экспрессируются в организме, для пользы здоровья человека и медицинских исследований.

«Особенность этих синтетически спроектированных элементов в том, что они демонстрируют замечательную специфичность к целевому типу клеток, для которого были созданы», — заявил Райан Тьюи, доктор философии, соавтор работы.

Это создаёт возможность увеличивать или уменьшать экспрессию гена только в одной ткани, не затрагивая остальной организм.

Хотя технологии генетического редактирования позволяют изменять гены в живых клетках, воздействовать на гены только в определённых типах клеток или тканей, а не во всём организме, было сложно. Отчасти это связано с трудностью понимания ДНК-переключателей, называемых cis-регуляторными элементами (CREs), которые контролируют экспрессию и репрессию генов.

В статье, опубликованной 23 октября в журнале Nature, Тьюи и его коллеги не только спроектировали новые, ранее не существовавшие синтетические CREs, но и успешно использовали их для активации генов в клетках мозга, печени или крови, не включая эти гены в других типах клеток.

Ткане- и время-специфичные инструкции

CREs — это отдельные регуляторные последовательности ДНК, расположенные рядом с контролируемыми ими генами. Они обеспечивают, например, что гены, нужные в мозге, не используются клетками кожи. «Грамматика» CREs оставалась плохо изученной, «без прямых правил, контролирующих функцию каждого CRE», — пояснил Родриго Кастро, доктор философии, соавтор статьи.

Исследователи использовали искусственный интеллект (глубокое обучение), чтобы обучить модель на сотнях тысяч последовательностей ДНК из человеческого генома, активность которых они измерили в лаборатории в трёх типах клеток: крови, печени и мозга. Модель ИИ позволила предсказать активность практически любой из почти бесконечного числа возможных комбинаций последовательностей.

Анализируя эти предсказания, учёные обнаружили новые паттерны в ДНК, поняв, как «грамматика» последовательностей CREs влияет на количество производимой РНК — показатель активности гена.

Затем команда, включая Парис Сабети, доктора медицины, соавтора исследования, разработала платформу CODA (Computational Optimization of DNA Activity). Она использовала модель ИИ для эффективного проектирования тысяч совершенно новых CREs с заданными характеристиками, например, для активации конкретного гена в клетках печени человека, но не в клетках крови или мозга.

«Эти инструменты ИИ обладают огромным потенциалом для проектирования генетических переключателей, точно настраивающих экспрессию генов для новых применений, таких как биопроизводство и терапия», — сказал соавтор Сагер Госай, доктор философии.

Выбор органа

Учёные протестировали новые, спроектированные ИИ синтетические CREs, добавляя их в клетки и измеряя, насколько хорошо они активируют гены в нужном типе клеток и избегают экспрессии в других. Новые CREs оказались даже более специфичными к типу клеток, чем встречающиеся в природе CREs, ассоциированные с этими типами клеток.

«Для нас стало захватывающим сюрпризом, насколько хороша была CODA в проектировании этих элементов», — сказал Кастро.

Исследователи изучили, почему синтетические CREs превзошли природные, и обнаружили, что они содержали комбинации последовательностей, ответственных за экспрессию генов в целевых типах клеток, а также последовательности, которые репрессировали или выключали ген в других типах клеток.

Наконец, группа протестировала несколько синтетических CRE-последовательностей на рыбках данио и мышах с хорошими результатами. Один CRE, например, смог активировать флуоресцентный белок в развивающейся печени рыбки данио, но не в других областях рыбы.

«Эта технология прокладывает путь к созданию новых регуляторных элементов с предопределёнными функциями, — сказал Тьюи. — Такие инструменты будут ценны для фундаментальных исследований, но также могут иметь серьёзные биомедицинские последствия, где эти элементы можно использовать для контроля экспрессии генов в очень специфичных типах клеток в терапевтических целях».