Тонкий баланс определяет количество "ворот" в геноме клетки
Ядра наших клеток — это мини-склады, охраняющие генетический план биологических механизмов организма. Но они больше похожи на библиотеки, чем на банковские хранилища. Слишком многим клеточным компонентам нужен доступ к геному, чтобы запирать его наглухо. Вместо этого ядерную оболочку пронизывают крупные скопления из более чем 1000 отдельных белковых молекул — ядерные поровые комплексы (ЯПК), которые служат шлюзами для материалов и сообщений, входящих в ядро и выходящих из него.
Хотя базовая потребность в этом "транспортном сервисе" постоянна, учёные показали, что клетки динамически регулируют количество ЯПК, подобно магазину, открывающему больше или меньше касс в течение дня. Эти колебания в точках доступа к геному наблюдались при разных типах клеток, стадиях развития, условиях окружающей среды и при таких заболеваниях, как нейродегенерация и рак.
"Несмотря на важность ЯПК для здоровья клеток и обнаруженные нами и другими связи с болезнями, нам ещё многое предстоит узнать о том, как клетки контролируют производство этих ворот к геному", — говорит Максимилиано Д'Анджело, доктор философии, доцент программы метаболизма рака и микроокружения в Sanford Burnham Prebys.
Команда Д'Анджело опубликовала в Cell Reports результаты скрининга всего человеческого генома для поиска факторов, влияющих на количество собираемых ЯПК.
"Нашей целью было идентифицировать модуляторы образования пор", — сказал Стивен Сакума, доктор философии, постдок в Институте Солка, бывший аспирант в лаборатории Д'Анджело и ведущий автор исследования. "Открывая механизмы, которые клетки используют для модуляции образования пор, мы можем найти новые терапевтические подходы".
Исследователи обнаружили, что наиболее влиятельными игроками в этом процессе были части противоположных "команд": производственной бригады, создающей новые белки, и "уборщиков", которые перерабатывают белки и утилизируют избыточные или дефектные.
"Нам бросилось в глаза, что главными регуляторами были компоненты аппарата трансляции или деградации белков", — сказал Д'Анджело, старший и корреспондирующий автор исследования. "Хотя это может показаться интуитивно понятным, поскольку эти процессы влияют на количество нуклеопориновых белков, используемых для построения пор, ранее это не исследовалось".
Учёные также раскрыли роль клеточных факторов, участвующих в поддержании матричной РНК (мРНК), которая выносит коды для построения белков из ядра. Исследователи детализировали вовлечённость группы белков под названием комплекс CCR4-NOT, который отвечает за запуск утилизации мРНК.
"Мы обнаружили, что этот комплекс снижает уровень мРНК, что уменьшает трансляцию строительных блоков ЯПК", — сказал Сакума. "Это означает, что можно регулировать количество ЯПК разными способами: изменяя трансляцию или деградацию белков либо стабилизируя или дестабилизируя мРНК".
Помимо изучения этих главных регуляторов, исследователи также изучают другие факторы, выявленные в полногеномном скрининге, которые могут использоваться для тонкой настройки уровня ЯПК, а также ищут малые молекулы, способные манипулировать ЯПК.
В ходе дальнейших исследований Д'Анджело и его команда стремятся найти способы уменьшить количество ЯПК в безудержно растущих раковых клетках, чтобы остановить или замедлить прогрессирование болезни.
"Наша предыдущая работа показала, что уменьшение количества ЯПК — перспективная стратегия для лечения рака, и сейчас мы разрабатываем методы для этого", — сказал Д'Анджело. Группа также работает над увеличением функции ЯПК в клетках мозга, поражённых нейродегенеративными заболеваниями, такими как деменция.