Ошибочный эталон в геномных исследованиях и как с этим справиться
Генетики используют стандарты для реконструкции истории вида или оценки влияния мутаций в виде генетических маркеров, разбросанных по всему геному. При условии, что эти маркеры нейтральны (то есть эволюционировали случайно, а не в результате отбора), их можно надежно использовать как стандарты для сравнения различных параметров между популяциями.
Однако учёные во главе с Фанни Пуйе из группы Лорана Экскофье в SIB Швейцарском институте биоинформатики и Бернском университете недавно обнаружили, что 95% генома, по-видимому, подвержены влиянию отбора и других генетических смещений. Маркеры, ранее считавшиеся нейтральными, дают искажённые оценки. Их исследование, опубликованное в eLife, призывает к пересмотру множества результатов и предоставляет инструменты и рекомендации для исправления таких проблем в будущем.
Модели, используемые для реконструкции истории вида, основаны на ключевом допущении: исследуемые регионы генома состоят из «нейтральных» фрагментов ДНК, которые эволюционировали случайно. Но, согласно новому открытию, эти регионы могут быть не такими нейтральными, как считалось ранее. «Менее 5% человеческого генома можно считать "нейтральным"», — говорит Фанни Пуйе. Это означает, что 95% генома косвенно находятся под влиянием функциональных сайтов, которые сами по себе составляют лишь 10–15% генома. Эти функциональные сайты включают как гены, так и области, участвующие в регуляции генов.
«Универсальный» рецепт нейтральных маркеров
Учёные давно разрабатывали способы получения «несмещённых» наборов геномных маркеров, и несколько таких наборов регулярно используются в генетических исследованиях. Исследование Пуйе и коллег ставит под сомнение их надёжность. «Мы перепроверили все существующие наборы маркеров, представленные как "нейтральные", и обнаружили, что они дают искажённые оценки», — указывает Пуйе.
Команда затем определила новый набор маркеров, соответствующий всем критериям нейтральности, используя два набора данных полного генома более чем ста человек. Этот нейтральный набор данных теперь доступен для людей, но метод, в теории, можно использовать для поиска таких маркеров у любых других видов.
Как использование не-нейтральных маркеров повлияло на демографические выводы? Для первоначальной оценки команда сравнила результаты использования не-нейтральных и нейтральных маркеров на примере современных африканских и японских популяций.
«Мы обнаружили, что такое смещение может привести к ошибочному выводу о росте популяций постоянного размера или к упущению событий, резко сокращающих численность популяции», — отмечает Экскофье. Характер и степень смещения трудно предсказать для конкретной популяции, но демографию всех человеческих популяций следует пересмотреть на основе нового набора нейтральных маркеров. Более того, смещённый нейтральный эталон может также влиять на оценку воздействия мутаций.