Ускорение ферментов: новый подход к лечению нейродегенеративных заболеваний и рака
Ферменты — это молекулярные машины, управляющие жизнью. Традиционно лекарства разрабатывали, чтобы их блокировать. Однако для лечения некоторых болезней, таких как нейродегенерации и отдельные виды рака, требуется обратный подход — ускорить работу ферментов. Это гораздо сложнее, чем остановить их.
Почему ускорение фермента — сложная задача?
Сравнение с велосипедом: остановить его можно множеством грубых способов (заклинить колесо, порвать цепь). Но чтобы заставить его ехать быстрее, нужны точные манипуляции с «коробкой передач», иначе система сломается или собьётся с курса. Так же и с ферментами: для их ускорения требуется глубокое понимание молекулярных механизмов.
Цель — фермент VCP
Лаборатория Таруна Капура сосредоточилась на ATPase-ферменте VCP, который управляет жизненным циклом белков в клетке, решая, отправлять ли повреждённые белки на утилизацию. Мутации в гене VCP приводят к редкой форме нейродегенерации: фермент работает слишком медленно, и белки накапливаются, вызывая деменцию.
Как нашли «ускоритель»?
- Скрининг: Проверили около 30 000 соединений in vitro на способность ускорять очищенный белок VCP.
- Химическая оптимизация: Найденные «хиты» модифицировали для улучшения эффекта.
- Крио-ЭМ прорыв: С помощью криоэлектронной микроскопии определили точное место связывания соединения с ферментом. Оказалось, что оно действует на молекулярную «коробку передач» VCP, переводя её на более высокую скорость.
Это открытие позволяет целенаправленно улучшать соединение-активатор.
Широкие перспективы подхода
- Конкретная «коробка передач» VCP уникальна, что хорошо для избирательности лекарств.
- Однако концептуальный подход (поиск и воздействие на регуляторные сайты) применим ко многим ферментам при болезнях с потерей функции.
- Пример: лекарство от сердечной недостаточности в клинических испытаниях работает по схожему принципу — улучшает работу ключевого фермента.
Роль искусственного интеллекта
Такие инструменты, как AlphaFold, отлично предсказывают статичную структуру белков. Но для понимания динамики работы ферментов и поиска способов управления их скоростью нужны экспериментальные методы: биохимия, структурная биология и протеомика, чтобы зафиксировать фермент в действии.