Перезагрузка для старта нового эмбриона

Новое исследование учёных из США и Китая показывает, как оплодотворённая яйцеклетка, или зигота, выполняет "перезагрузку", чтобы новый эмбрион мог развиваться по собственной генетической программе. Исследование опубликовано 17 июля в журнале Nature.

Было известно, что геном недавно оплодотворённой яйцеклетки неактивен и его нужно "разбудить", — сказал Ричард Шульц, профессор-исследователь Школы ветеринарной медицины Калифорнийского университета в Дэвисе и соавтор статьи. Этот шаг называется активацией генома зиготы.

"Чтобы эмбрион развивался, ооцит/яйцеклетка должна утратить свою идентичность и делает это, производя новый материал, — пояснил Шульц. — Теперь мы знаем первые шаги того, как происходит этот переход".

Для процесса "перезагрузки" или "пробуждения" эмбриону необходимо начать транскрипцию генов из своей ДНК в матричную РНК (mRNA), которая затем транслируется в белки. Первые транскрибируемые гены активируют другие, запуская программу, которая позволит эмбриону развиться в полноценную мышь (или человека). Идентичность этих первых генов-мастер-регуляторов до сих пор была неизвестна.

"Это то, что озадачивало меня долгое время", — отметил Шульц.

РНК-полимераза II (Pol II) — это фермент, транскрибирующий ДНК в РНК. Но сама по себе Pol II — "глупый" фермент, сказал Шульц. Другие гены, называемые факторами транскрипции, необходимы, чтобы "инструктировать" Pol II транскрибировать "правильные" гены в нужное время.

В начале 2000-х годов Шульц предположил, что эти первые факторы транскрипции будут обнаружены среди "спящих" материнских mRNA в яйцеклетке. Такие "спящие" материнские mRNA уникальны для ооцитов, поскольку вновь синтезированная mRNA не транслируется сразу, как в соматических клетках.

По мере созревания ооцита в яйцеклетку эти "спящие" материнские mRNA транслируются в белки, которые затем выполняют свою функцию. Шульц понял, что информация для запуска активации генома зиготы будет содержаться в "спящей" mRNA от матери, кодирующей главный фактор транскрипции.

OBOX1-8 определены как кандидаты

Работая в Пенсильванском университете с Полой Стайн (старшим сотрудником его лаборатории, ныне работающей в Национальном институте наук об окружающей среде), лаборатория Шульца идентифицировала большое семейство генов под названием OBOX как вероятных кандидатов. Семейство состоит из 8 генов: OBOX1-8. На основе их профилей экспрессии во время раннего развития, OBOX1, 2, 3, 4, 5 и 7 были наиболее вероятными кандидатами. Исследователи начали сотрудничать с Вэй Се из Университета Цинхуа в Пекине, чтобы сузить круг.

Работая с лабораторными мышами, команда Се смогла "нокаутировать" всех вероятных кандидатов, а затем систематически восстанавливать гены OBOX, чтобы установить, какие из них критически важны для активации генома зиготы. Без этих генов развитие эмбриона останавливается на стадии двух-четырёх клеток.

Наиболее интересным и непредвиденным оказалось то, что функции этих генов OBOX были высоко избыточны: "нокаут" одного гена мог быть компенсирован другим. Эта избыточность, вероятно, развилась потому, что данный переход чрезвычайно важен, сказал Шульц. Кроме того, исследователи обнаружили, что гены OBOX функционируют, облегчая Pol II доступ к правильным генам для начала активации генома зиготы.

У мышей активация генома происходит на стадии двух клеток. У человеческих эмбрионов это происходит позже, когда эмбрион проходит несколько раундов деления, образуя восемь клеток. Открытым остаётся вопрос, насколько этот процесс консервативен у разных видов, то есть участвуют ли в активации генома у человека гены, подобные OBOX. Работа также имеет значение для понимания того, как эмбриональные стволовые клетки перепрограммируются, чтобы они могли развиться в любую ткань организма.