Структура нейробиологического инструмента DREADD открывает путь к его новому поколению

Для понимания механизмов заболеваний мозга учёным необходимо исследовать, как нейроны передают сигналы по сложным нейронным сетям. Один из ключевых инструментов для этого — DREADDs (Designer Receptors Activated by Designer Drugs).

DREADDs, введённые в нейрон, работают как специализированный "замок", который активируется только синтетическим "ключом" — дизайнерским препаратом. Это позволяет исследователям включать или выключать функции конкретных клеток, чтобы точнее изучать нейронные цепи.

Исследователи из Университета Мэриленда и Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл (UNC) определили структуру DREADD, что открывает путь к созданию следующего поколения этих инструментов. Это приближает науку к пониманию основ таких расстройств, как шизофрения, наркомания, эпилепсия и болезнь Альцгеймера, и к разработке более эффективных лекарств. Результаты опубликованы в Nature.

"Эти данные дают атомарную ясность в отношении природы рецепторов DREADD, связанных со своими препаратами. Теперь мы можем их дорабатывать и оптимизировать, чего раньше не позволяло отсутствие структурного понимания", — сказал автор работы Джонатан Фэй, PhD.

DREADD, разработанные в UNC, сейчас используются сотнями лабораторий мира. Это рецепторные белки, реагирующие только на фармакологически инертные дизайнерские препараты.

В новом исследовании для определения молекулярной структуры рецепторов DREADD с препаратами использовали криогенную электронную микроскопию (cryo-EM). Этот метод мгновенно замораживает образцы, предотвращая образование кристаллов льда и сохраняя молекулы в подвижном состоянии. Учёные визуализировали структуру как ингибирующих (выключающих функции клеток), так и стимулирующих (включающих функции) рецепторов DREADD, связанных с двумя разными дизайнерскими препаратами.

Исследователи также сравнили структуру DREADD с исходным природным рецептором мозга, который связывает молекулу, участвующую в обучении и памяти. Оказалось, что замена двух "строительных блоков" в естественном рецепторе привела к тому, что DREADD лучше связывается с лабораторными препаратами, а не с исходной молекулой памяти.

"Мы увидели, что генетические изменения в DREADD открыли пространство, где обычно связывается молекула памяти, позволяя новым препаратам проникнуть внутрь. Форма этого пространства также изменилась, что объясняет, почему новые препараты подходят лучше", — пояснил доктор Фэй.

Класс рецепторов, из которого произошли DREADD, часто является мишенью для терапии. Однако многие препараты связываются с несколькими типами рецепторов или активируют их непреднамеренно, что может вызывать побочные эффекты.

"Благодаря специфичности связывания дизайнерских препаратов в системе DREADD, однажды станет возможным создавать целевые терапии для многих похожих рецепторов без перекрёстной реактивности и неприятных побочных эффектов", — отметил декан UMSOM Марк Гладвин.

Доктор Фэй планирует использовать возможности Центра биомолекулярной терапии (CBT) UMSOM для анализа структур других рецепторов мозга и продолжать сотрудничество с UNC над созданием потенциальных версий DREADD 2.0. Эта работа вносит вклад в приоритетное для UMSOM направление исследований — нейронауку и заболевания мозга.