Разгадка узлов ДНК: как работает белковый комплекс диссолвасомы

Структурные биологи из Института биомедицинских исследований Фридриха Мишера определили 3D-структуру белкового комплекса, играющего ключевую роль в поддержании стабильности генома. Они выяснили, как одна из субъединиц комплекса, RMI, модулирует работу фермента топоизомеразы IIIα (TopIIIα), позволяя распутывать ключевые промежуточные структуры при репарации ДНК — двойные Холлидеевские соединения. Результаты опубликованы в Nature Structural & Molecular Biology.

Как работает диссолвасома

Диссолвасома, как следует из названия, помогает удалять потенциально вредные промежуточные структуры ДНК, распутывая структурные узлы — двойные Холлидеевские соединения, возникающие при репликации и репарации ДНК. Комплекс состоит из трёх основных белков:

• Топоизомеразы (TopIIIα), снимающей топологическое напряжение в ДНК;
• Хеликазы BLM, разделяющей цепи ДНК;
• Вспомогательного белка RMI1.

Мутации в любой из субъединиц диссолвасомы приводят к грубой хромосомной нестабильности, но механизм их совместной работы оставался неясным.

Роль RMI в работе комплекса

Группа Николя Томы показала, как RMI регулирует активность диссолвасомы, определив 3D-структуру RMI в комплексе с человеческой TopIIIα.

«Мы видим, что RMI выстилает область TopIIIα, которая функционирует как "ворота", через которые проходит одна цепь ДНК при разрешении двойного Холлидеевского соединения, — объясняет Тома. — RMI стабилизирует эти "ворота" TopIIIα и способствует их открытому состоянию. Это даёт одной из цепей ДНК достаточно времени для прохождения — критический шаг в распутывании узла».

Значение для медицины и биологии

Сохранение целостности ДНК жизненно важно для каждой клетки. Дефекты в белковых комплексах, контролирующих стабильность генома, неизбежно приводят к заболеваниям. В случае диссолвасомы мутации в хеликазе BLM ассоциированы с синдромом Блума — редким генетическим заболеванием, характеризующимся предрасположенностью к раку.

«Понимая в 3D, как белки в этих крупных мультибелковых комплексах взаимодействуют и работают, мы получаем важные сведения об их регуляции, — комментирует Тома. — Это также может быть ценно для разработки лекарств. В наших экспериментах мы впервые увидели, как RMI1 придаёт новую функциональность ферменту — топоизомеразе. Это иллюстрирует, почему белки работают в больших сборках — это снабжает их особыми "примочками", необходимыми для выполнения специфических задач».