Машинное обучение расширяет CRISPR-инструментарий, создавая «ферменты на заказ»

Исследователи из Mass General Brigham продемонстрировали, как масштабируемое белковое инжиниринг в сочетании с машинным обучением может ускорить прогресс в области генной и клеточной терапии.

В исследовании, опубликованном в Nature, авторы разработали алгоритм машинного обучения PAMmla, способный предсказывать свойства примерно 64 миллионов ферментов для редактирования генома. Эта работа может помочь снизить побочные эффекты (off-target effects), повысить безопасность и эффективность редактирования, а также позволить прогнозировать создание кастомизированных ферментов для новых терапевтических мишеней.

«Наше исследование — первый шаг к значительному расширению нашего арсенала эффективных и безопасных CRISPR-Cas9 ферментов. Мы демонстрируем, как ферменты, предсказанные PAMmla, могут точно редактировать патогенные последовательности в первичных клетках человека и у мышей», — заявил ведущий автор Бен Кляйнстивер (Ben Kleinstiver, Ph.D.) из Massachusetts General Hospital (MGH).

Одним из ключевых элементов технологии CRISPR-Cas9 является необходимость для фермента найти и связаться с короткой последовательностью ДНК — мотивом, соседним с протоспейсером (PAM). Исследователи использовали машинное обучение, чтобы предсказать PAM-специфичность миллионов вариантов Cas9, и выделили набор новых, сконструированных ферментов с оптимальной активностью по цели (on-target) и специфичностью. Подтверждение концепции в клетках человека и мышиной модели пигментного ретинита показало, что такие «ферменты на заказ» обладают повышенной специфичностью.

«Главный результат этой работы — создание модели PAMmla, которую теперь могут использовать исследователи для прогнозирования кастомизированных ферментов, настроенных под их конкретные задачи», — отметила ведущий автор Рэйчел А. Сильверстайн (Rachel A. Silverstein, Ph.D. candidate).

«В итоге мы получили огромный инструментарий безопасных и точных Cas9-белков, которые можно применять в различных исследовательских и терапевтических целях».