Белок плодовой мушки выполняет две функции, что делает его моделью для изучения контекст-зависимой работы белков

Белок плодовой мушки CLAMP, необходимый для жизни, может помочь биологам ответить на ключевой вопрос: как один и тот же белок может координировать два совершенно разных процесса на разных хромосомах в одной клетке.

Новое исследование этого белка предоставляет чёткую модель для фундаментального вопроса в биологии, важного, в частности, для разработки лекарств: что заставляет один и тот же белок координировать жизненно важный молекулярный процесс на одной хромосоме, но совершенно другой — на другой?

Ранее учёные из Брауновского университета определили, что CLAMP является ключевым элементом в процессе двойной экспрессии единственной X-хромосомы у самцов для достижения генетического паритета с самками — процесса, необходимого для существования и выживания самцов.

Теперь, в исследовании, опубликованном в журнале Genes and Development, учёные обнаружили вторую, не менее важную роль CLAMP, общую для самцов и самок. Белок отвечает за координацию процесса правильного свёртывания и структурирования ДНК в недавно реплицирующихся клетках эмбриона.

"Это действительно захватывающе, потому что теперь у нас есть две отдельные хромосомы, на которых CLAMP выполняет жизненно важную работу", — говорит старший автор Эрика Ларшан. — "Это даёт нам стратегию «сравнения и сопоставления», чтобы понять, как один белок может функционировать по-разному в зависимости от контекста".

Это важно, потому что для того, чтобы клинические вмешательства, нацеленные на ключевые белки, приносили больше пользы, чем вреда, их нужно адаптировать к конкретному контексту.

"Один из самых больших страхов в использовании генетики у людей — это побочные эффекты", — говорит соавтор Лейла Ридер. — "Мы не понимаем всех ролей, которые будет играть одно манипулирование [геном или белком]".

Подтверждение второй жизненно важной роли для CLAMP предоставляет идеальный пример белка, необходимого двумя совершенно разными способами, в удобной исследовательской модели — плодовой мушке.

Как работает CLAMP

CLAMP связывается с ДНК по всему геному мушки, но переходит к значимым действиям, когда находит длинные повторы нуклеотидов GA.

В новом исследовании учёные обнаружили длинные GA-повторы и CLAMP на хромосоме 2L в «гистоновом локусе» — кластере генов, производящих белки, вокруг которых наматывается ДНК, чтобы поместиться в ядре. Примерно ярд ДНК присутствует в каждой микроскопической клетке, поэтому её плотная упаковка, остающаяся доступной для регуляции, крайне важна.

В серии экспериментов команда обнаружила, что у плодовых мушек CLAMP запускает процесс регуляции генов, производящих гистоны, рекрутируя других известных регуляторов. Это один из самых первых белков, появляющихся в гистоновом локусе в только что оплодотворённой яйцеклетке, и он «открывает» локус для экспрессии.

Эксперименты, в которых команда нарушала работу CLAMP, почти всегда приводили к невылуплению яиц мушки. Чтобы изучать его функцию, учёным пришлось создать имитаторы CLAMP, которые не мешали бы естественному связыванию белка с ДНК, но могли привлекать другие ключевые регуляторные белки.

Один белок — разные функции

Новое понимание функции CLAMP в гистоновом локусе теперь соответствует пониманию его функции на X-хромосоме. Однако учёные пока не знают, что именно различается в контексте этих двух хромосом, из-за чего CLAMP с одной и той же молекулярной анатомией, связываясь с одними и теми же GA-повторами, рекрутирует две совершенно разные группы белков для выполнения отдельных задач по экспрессии генов.

"Это задаёт парадигму на будущее", — говорит Ларшан. — "Есть очень мало случаев, когда один белок играет такие специфические роли на разных сайтах. Это действительно сильная модель".