Новый алгоритм для дизайна функциональных белков превосходит традиционные методы

Исследователи из Научно-технического университета Китая (USTC) под руководством профессора Лю Ци в сотрудничестве с лабораторией Маринки Зитник из Гарвардской медицинской школы разработали новый генеративный алгоритм на основе глубокого обучения — PocketGen. Алгоритм, основанный на графовом представлении и языковых моделях белков, эффективно генерирует последовательности и пространственные структуры белковых карманов для связывания малых молекул. Исследование опубликовано в Nature Machine Intelligence.

Дизайн функциональных белков, особенно для связывания малых молекул (ферменты, биосенсоры), критически важен для открытия лекарств и биомедицинских приложений. Традиционные методы, основанные на энергетической оптимизации и сопоставлении шаблонов, требуют много времени и имеют низкую вероятность успеха.

Модели глубокого обучения, в свою очередь, сталкиваются с проблемами при моделировании сложных молекулярно-белковых взаимодействий и улавливании зависимостей «последовательность–структура». PocketGen решает эти проблемы, предлагая высокоэффективное и точное решение, соответствующее физико-химическим принципам.

PocketGen основан на предыдущих работах FAIR и PocketFlow и состоит из двух ключевых компонентов:

1. Двухслойный графовый Transformer-энкодер, вдохновленный иерархической структурой белков. Этот модуль предназначен для изучения информации о взаимодействиях разной степени детализации и обновления представлений и пространственных координат аминокислот и атомов.
2. Предобученная языковая модель белка. PocketGen эффективно дообучает модель ESM2 для помощи в предсказании аминокислотной последовательности. Избирательно адаптируя определённые параметры, алгоритм повышает согласованность последовательности и структуры с помощью механизмов перекрёстного внимания.

Экспериментальные результаты показали, что PocketGen значительно превосходит традиционные методы по аффинности, структурной правдоподобности и вычислительной эффективности, демонстрируя более чем 10-кратное ускорение. В валидационных задачах, таких как дизайн белковых карманов для малых молекул (например, фентанила и ибупрофена), эффективность PocketGen была подтверждена в сравнении с передовыми генеративными моделями, включая RFDiffusion и RFDiffusionAA, разработанные лабораторией нобелевского лауреата Дэвида Бейкера.

Кроме того, матрицы внимания, сгенерированные PocketGen, сравнивались с результатами симуляций на основе силовых полей из первых принципов. Это продемонстрировало, что модель на основе глубокого обучения обладает хорошей интерпретируемостью.

Эта работа продвигает применение генеративных моделей глубокого обучения в дизайне функциональных белков, закладывая основу для дальнейших биологических экспериментов и давая ценные сведения о принципах белкового дизайна. Она также подчёркивает потенциал ИИ для решения ключевых задач в области открытия лекарств и биоинженерии.