Стабилизация белковых лекарств новым обратимым материалом «смешивающегося типа»

Белковые лекарства широко используются для лечения различных заболеваний. Однако большинство из них недостаточно стабильны и быстро выводятся из кровотока, что снижает их эффективность. Исследователи из Университета Кумамото (Япония) разработали новый материал, который обратимо связывается с белковыми препаратами, продлевая их действие без потери активности.

Рекомбинантные белковые препараты популярны в лечении рака, инфекций и генетических нарушений, но имеют проблемы: низкую стабильность при физическом стрессе и быстрое выведение из кровообращения. Ранее для решения этих проблем использовали присоединение полиэтиленгликоля (PEG) к белкам, однако прочное связывание цепей PEG часто снижало или полностью подавляло активность препарата. Это стимулировало поиск обратимых PEG-лирующих материалов, которые можно добавлять и удалять по необходимости.

В новом исследовании, опубликованном 16 ноября 2021 года в Materials Today Bio (том 12), группа доцента Тайси Хигаши использовала соединение «полиротаксана» (PRX) для создания нового супрамолекулярного материала, способного обратимо присоединять цепи PEG к белкам. Они создали обратимый агент «PEG-PRX», смешав PEG с PRX, и соединили его с инсулином, получив комплекс «PEG-PRX-Инсулин». При введении диабетическим крысам комплекс поддерживал эффект инсулина, не нарушая его активности.

Ранее группа сообщала о другом PEG-лирующем материале на основе циклодекстрина, но стерические препятствия от цепей PEG в том исследовании приводили к легкому высвобождению белка и низкому удержанию препарата. «Мы предположили, что слабое взаимодействие связано с несоответствием форм и распределения зарядов. Поэтому в этот раз мы решили разработать обратимый PEG-агент, который деформируется в соответствии с формой и зарядом белка и сильно с ним взаимодействует», — объясняет доктор Хигаши. Гибкость такого комплекса, где положительно заряженная молекула PRX смешивается с отрицательно заряженным белком (например, инсулином), оказалась критически важной для эффективной сборки.

Для проверки гибкости материала авторы сравнили результаты с PRX и менее гибким агентом — декстраном (DEX). Сравнения PRX vs DEX ясно показали, что взаимодействия с PRX были намного сильнее и удерживали инсулин в комплексе плотнее. Это повышало как стабильность, так и доступность препарата. Доктор Хигаши уточняет: «Важно, что молекулярные массы комплексов PRX и DEX в наших экспериментах были почти одинаковыми, что говорит о том, что их производительность не зависела от разницы в химических характеристиках».

Воодушевлённые первоначальными результатами, исследователи обратили внимание на другой класс белковых препаратов — «антитела», которые стали популярны как терапия первой линии при различных типах рака, но склонны к агрегации при транспортировке и хранении. Агрегация приводит к потере активности антител и серьёзным побочным эффектам. Стресс-тесты с встряхиванием подтвердили, что добавление нового агента PEG-PRX к антителам предотвращало образование агрегатов в течение семи дней, тогда как в контрольной группе агрегировало 90% антител! «Мы получили отличные результаты как со стандартным, так и с коммерческим антительным препаратом, что говорит о большом потенциале нашего материала в качестве стабилизирующего агента», — отмечает доктор Хигаши.

Учитывая сложность терапевтических белков и широкий спектр биологических материалов, используемых в их производстве, крайне важно улучшать их функциональные характеристики, сохраняя безопасность и долговечность. Команда не только исследовала эффективность нового материала, но и подтвердила его профиль безопасности на здоровых крысах. Доктор Хигаши и его коллеги уверены в разнообразных терапевтических перспективах своей разработки: «Поскольку этот супрамолекулярный материал может устранять недостатки различных белковых препаратов просто путём их смешивания, мы ожидаем, что он будет использоваться как фармацевтический материал, сочетающий эффективность и гибкость».