Идентифицированы белки, контролирующие выработку слизи, что указывает на новые подходы к лечению болезней кишечника и дыхательных путей

Клетки постоянно производят муцины, а при воздействии аллергена или патогена происходит их быстрый выброс. Оба процесса — постоянная и быстрая секреция — контролируются кальцием. Исследователи CRG Жерар Кантеро-Рекасенс и Вивек Малхотра стремились понять, как здоровые клетки секретируют муцины в нужном количестве и качестве, чтобы разработать методы коррекции дефектов секреции при таких заболеваниях, как астма, ХОБЛ, болезнь Крона и колоректальный рак.

Их данные, опубликованные в журналах eLife и Journal of Biological Chemistry, выявили два белка — TRPM4 и NCX, — которые совместно контролируют секрецию муцинов как в здоровых клетках, так и в клетках пациентов с муковисцидозом. Также был идентифицирован третий белок — KChIP3, который внутри здоровых клеток чувствует уровень кальция и регулирует высвобождение муцинов, что критически важно для поддержания правильной толщины слизистого слоя в толстой кишке. Это означает, что клетки обладают механизмами для контроля количества производимого муцина в зависимости от потребностей.

«Сначала мы провели полногеномный скрининг, который выявил 25 белков, участвующих в секреции муцинов в клетках рака толстой кишки, — объясняет постдок Кантеро-Рекасенс. — Мы обнаружили, что часть этих белков находится на поверхности клеток и контролирует поступление кальция, что, в свою очередь, управляет быстрым выбросом муцинов».

Команда также обнаружила, что внутриклеточный кальциевый сенсор KChIP3 контролирует базовую секрецию муцинов. Если этот сенсор утрачен, это вызывает массивный выброс муцина из раковых клеток толстой кишки.

«Мы были удивлены этим открытием — не ожидали, что клетки используют разные источники кальция — внутренние и внешние — для контроля секреции муцинов. Мы также не ожидали, что сенсор KChIP3, контролирующий базовую секрецию, действует как "тормоз", предотвращая выброс муцина. У мышей без гена KChIP3 слизистый слой в толстой кишке намного толще. Это означает, что KChIP3 может стать новой мишенью для лекарств, контролирующих заболевания с повышенным или пониженным уровнем муцинов».

Изучая разные типы клеток, команда обнаружила, что процесс контроля стимулированной секреции муцинов одинаков как в толстой кишке, так и в дыхательных путях.

«Это захватывающее открытие, потому что оно означает, что воздействие на молекулы, участвующие в процессе секреции муцинов, можно использовать для лечения заболеваний дыхательных путей, таких как астма или ХОБЛ, а также патологий, связанных с толстой кишкой», — поясняет доктор Кантеро-Рекасенс.

Профессор Вивек Малхотра и его группа сейчас совместно с исследователями из Hospital Del Mar и IMIM проверяют, являются ли муцины и белки, участвующие в их секреции, генетически измененными у пациентов с заболеваниями дыхательных путей и кишечника. Они также работают над поиском химических способов воздействия на функции белков в пути секреции муцинов. Вместе генетические и химические методы контроля секреции муцинов могут открыть новые пути для обнаружения и контроля прогрессирования астмы, ХОБЛ, воспалительных заболеваний кишечника и колоректального рака.