Прорыв AlphaFold в решении 50-летней проблемы сворачивания белков

Последняя версия системы искусственного интеллекта AlphaFold от DeepMind признана решением 50-летней фундаментальной проблемы предсказания структуры белка («проблемы фолдинга белка») по результатам строгой независимой оценки. Этот прорыв может значительно ускорить биологические исследования, открывая новые возможности в понимании болезней и разработке лекарств.

Результаты оценки CASP14

На конкурсе CASP14 (Critical Assessment of protein Structure Prediction) система AlphaFold продемонстрировала беспрецедентную точность, определяя высокоточные структуры за несколько дней. CASP — это «золотой стандарт» оценки методов предсказания, проводимый раз в два года с 1994 года. Участники вслепую предсказывают структуры белков, которые были определены экспериментально недавно или ещё не определены.

• Система достигает медианного показателя 92.4 GDT (Global Distance Test, метрика точности от 0 до 100) по всем мишеням.
• Средняя ошибка системы составляет примерно 1.6 ангстрема (примерно ширина атома).
• По словам профессора Джона Моулта, сооснователя и главы CASP, оценка около 90 GDT неформально считается сопоставимой с результатами экспериментальных методов.

Проф. Джон Моулт: «Мы застряли на этой проблеме — как белки сворачиваются — почти на 50 лет. Увидеть, как DeepMind находит решение, лично проработав над этой проблемой так долго, — это очень особенный момент».

Почему это важно

Форма белков тесно связана с их функциями. Точное предсказание структур позволяет лучше понять, что они делают и как работают. В основной базе данных содержится более 200 миллионов белков, и лишь малая часть их трёхмерных структур определена.

Экспериментальные методы определения структуры могут занимать годы кропотливой работы на дорогостоящем оборудовании. Проблема фолдинга усложняется астрономическим числом теоретически возможных конформаций белка перед принятием окончательной 3D-структуры.

Подход DeepMind

Новый прорыв основан на первой версии AlphaFold, победившей на CASP13 в 2018 году. Для CASP14 DeepMind разработала новые архитектуры глубокого обучения, вдохновляясь биологией, физикой и машинным обучением.

• Свёрнутый белок рассматривается как «пространственный граф», где остатки — это узлы, а рёбра соединяют близко расположенные остатки.
• AlphaFold использует внимание на основе нейронной сети, обученную «end-to-end». Система интерпретирует структуру этого графа, используя эволюционно родственные последовательности, множественное выравнивание последовательностей (MSA) и представление пар аминокислотных остатков.
• Итеративно система строит точные предсказания физической структуры белка и оценивает надёжность частей предсказанной структуры.
• Обучение проводилось на ~170 000 белковых структур из Protein Data Bank с использованием относительно скромных вычислительных ресурсов (~128 ядер TPUv3, эквивалентных ~100-200 GPU) в течение нескольких недель.

Потенциал для реального мира

DeepMind изучает потенциал AlphaFold для понимания определённых заболеваний в сотрудничестве со специализированными группами. Предсказание структур может быть полезным и в борьбе с пандемиями:

• В этом году AlphaFold предсказала несколько структур белков вируса SARS-CoV-2.
• Последующие эксперименты подтвердили высокую точность этих предсказаний.

Остаются нерешённые задачи: предсказание взаимодействий белков в комплексах, с ДНК, РНК или малыми молекулами, точное позиционирование боковых цепей аминокислот.

DeepMind планирует опубликовать статью с описанием системы в рецензируемом журнале и изучает способы обеспечения широкого доступа к AlphaFold.

Проф. Венки Рамакришнан, нобелевский лауреат: «Эта вычислительная работа представляет собой ошеломляющий прогресс в решении проблемы фолдинга белков... Это произошло на десятилетия раньше, чем предсказывали многие в этой области».